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2015年10月1日，《细胞》子刊《Cell Reports》在线发表了欧洲杯竞猜平台解剖学与组织胚胎学系徐天乐教授研究组题为《ASIC3 mediates itch sensation in response to coincident stimulation by acid and nonproton ligand》的研究论文。硕士研究生彭仲和助理研究员李伟广博士在徐天乐教授的指导下，运用小鼠行为学分析结合疾病动物模型及电生理技术手段，揭示了酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）在急、慢性痒觉感受中的作用及其机制。
慢性痒是一种长时程的感觉异常，往往不能通过抓挠瘙痒区而改善。由于反复抓挠常常加重皮肤的病理改变，引起皮肤组织的酸化，后者可激活外周感觉神经元上的ASIC通道。ASIC通道被激活后通透钠离子，因而调控神经元的兴奋性和感觉功能。徐天乐教授研究组长期致力于ASIC通道功能与调控机制研究，曾先后研究了脊髓背角神经元ASIC1a通道亚型（J Neurosci, 2007; 2012）和外周感觉神经元ASIC3通道亚型（Neuron, 2010; J Neurosci, 2013）在慢性痛中的作用。在此项新研究中，彭仲和李伟广通过急性痒觉行为测试发现，酸化本身并不致痒，但是通过依赖于ASIC3通道的新机制，显著增强了多肽类致痒剂SL-NH2引起的痒觉。运用电生理学手段，并结合化学合成与修饰、突变体分析等手段，他们发现多肽致痒剂能够作为ASIC3通道的共激动剂，通过作用于ASIC3通道胞外区非质子配体感受域而延缓通道的脱敏（相当于增强通道的开放）过程。这一重要发现不仅进一步支持了ASIC3通道多模态激活模式（即可被质子激活又可被非质子配体激活），同时为ASIC3通道非质子配体激活途径的在体生理意义提供了实验证据。运用干皮症小鼠模型研究，他们还发现了ASIC3在干皮症引起的慢性痒中发挥重要作用，ASIC3基因敲除后能够减轻干皮症引起的慢性痒觉抓挠行为和皮肤病理改变。此外，ASIC3通道在慢性痒进展过程中能够调控特定痒觉受体的表达水平，凸显了ASIC3在瘙痒症新机制中的关键性作用。因此，此项研究也为难治性瘙痒症的治疗提供了新思路。相关研究成果已经申请了中国发明专利。
图注：左上，小鼠脸颊注射致痒剂或在干皮症造模后导致小鼠产生痒觉样抓挠行（该示意图片源自网络）；左中，干皮症小鼠由于抓挠导致皮肤损伤；左下，干皮症小鼠患处皮肤组织切片，显示病理性增厚；右图，ASIC3通道在慢性痒中作用的机制：质子与致痒剂（如多肽类致痒剂等）协同作用于ASIC3通道的非质子配体感受域，激活ASIC3通道并延缓通道的脱敏，进而加剧痒觉进展。在干皮症模型中，ASIC3通道的功能易化还能引起痒觉受体（如MrgprC11）表达上调，加剧痒觉样抓挠行为和皮肤炎症。
这项研究得到了科技部973项目和国家自然科学基金的资助。同时，还得到了欧洲杯竞猜平台程晓阳副研究员以及美国德克萨斯大学朱曦教授的合作支持。
原文摘要：
ASIC3 mediates itch sensation in response to coincident stimulation by acid and nonproton ligand
The regulation and mechanisms underlying itch sensation are complex. We report here a role for acid-sensing ion channel 3 (ASIC3) in mediating itch evoked by certain pruritogens during tissue acidosis. Co-administration of acid with Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH2(SL-NH2) increased scratching behavior in wild-type, but not ASIC3 null mice, implicating a role of the channel in coincident detection of acidosis and pruritogens. Mechanistically, SL-NH2slowed down desensitization of proton-evoked current by targeting the previously identified nonproton ligand sensing domain located in the extracellular region of ASIC3 channels in primary sensory neurons. Ablation of ASIC3 gene reduced dry skin-induced scratching behavior and pathological changes under conditions with concomitant inflammation. Taken together, our data suggest that ASIC3 mediates itch sensation via coincident detection of acidosis and nonproton ligands that act at the nonproton ligand sensing domain of the channel.
原文链接：http://www.cell.com/cell-reports/pdfExtended/S2211-1247(15)01013-X
徐天乐研究组链接：http://bmf.shsmu.edu.cn/xulab/
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