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国际学术期刊J Biol Chem于2012年12月26日在线发表我院生物化学与分子细胞生物学系余健秀课题组最新研究成果“Modulation of fatty acid synthase degradation by concerted action of p38 MAP kinase, E3 ligase COP1 and SH2-tyrosine phosphatase Shp2”。

人类PTPN11基因编码的蛋白Shp2，是一种广泛存在于细胞质内表达的酪氨酸磷酸酶，其结构包括N端的两个连续的SH2结构域和一个磷酸酶结构域。Shp2参与多个细胞信号通路如Ras-ERK、PI3K-AKT、NF-κB、Stat3、NFAT等。Shp2功能的发挥多数依赖于其催化活性，早期文献报道称，由突变所引起的Shp2持续性激活与白血病等的发病相关，因此，PTPN11/Shp2被认为是第一个被鉴定出的编码PTPase的人类原癌基因。然而最近研究却发现，PTPN11/Shp2在肝癌中发挥着抑制肿瘤的功能。

脂肪酸合成酶（FASN）是脂肪酸生物合成中的一个关键酶，在维持体内能量平衡中发挥着重要作用。在正常组织中，脂肪酸主要来源于饮食，FASN的表达水平较低，但在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、食道癌等癌症中，FASN异常高表达。有趣的是，在成人肝脏中，脂肪酸的从头合成通过激活PPARα，对葡萄糖、脂质、胆固醇代谢进行调节。对肝脏特异性敲除FASN的小鼠进行长期饥饿可以诱导脂肪肝的形成，同时伴随着肥胖、Ⅱ型糖尿病和胰岛素耐受等症状。

该课题组最新研究发现了Shp2的一个新功能，即不依赖于其磷酸酶活性，而通过其N-SH2结构域来实现。泛素E3连接酶COP1被p38激酶磷酸化后堆积在胞浆内，而作为接头蛋白的Shp2的N-SH2结构域可将它连接到FASN，形成FASN-Shp2-COP1复合物，并最终导致FASN以泛素化途径降解。本研究揭示了Shp2在脂质代谢和肿瘤抑制中的新功能。

该项研究由余健秀课题组与美国UCSD冯根生教授实验室等合作完成，获国家自然科学基金委经费支持。

全文链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23269672