2022年3月3日，欧洲杯竞猜平台李乾研究员团队在分子进化生物学国际知名期刊Molecular Biology and Evolution的3月刊上发表了题为“Evolution of brain-expressed biogenic amine receptors into olfactory trace amine-associated receptors”的研究论文，在本研究中，研究人员系统深入地解析了一类嗅觉受体家族-痕量胺相关受体（Trace Amine-Associated Receptor，TAAR）的进化起源、进化历史以及识别配体的共进化过程。
TAAR属于G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）家族，在小鼠中有15个成员，人类中有6个成员，而硬骨鱼类则有大量TAAR成员，例如斑马鱼有接近110个成员。TAAR最初是作为痕量胺的受体被发现的，所谓痕量胺是结构上类似于单胺类神经递质（例如多巴胺和5-羟色胺）但在大脑中浓度相对较低的胺类分子，这些痕量胺分子包括苯乙胺、色胺、酪胺、章鱼胺等（图1），是大脑内氨基酸的代谢产物。随后的研究发现TAAR家族中只有TAAR1在大脑中表达，能感知大脑内痕量胺进而调节多巴胺能和5-羟色胺能神经元的兴奋性及单胺类神经递质释放，称为非嗅觉TAAR；而其他TAAR则在嗅觉系统的嗅上皮组织（Main Olfactory Epithelium，MOE）中高表达，识别生物体释放到体外或者环境中的挥发性胺类气味分子，介导动物本能的嗅觉相关行为，称为嗅觉TAAR。然而，TAAR的进化起源仍不清楚，其在不同物种中进化的历程也有待深入研究，更重要的是，大部分TAAR仍是孤儿受体（配体未知），这也限制了对这些TAAR相关功能的进一步探索。
图1. 部分痕量胺分子及其化学结构式
该研究首先通过生物信息手段获取了48种脊椎动物（包括无颌脊椎动物如七鳃鳗、软骨鱼类如鲨鱼、真骨鱼类如斑马鱼、全骨鱼类如斑点雀鳝、肉鳍鱼类如腔棘鱼、两栖类如爪蟾、爬行类如鳄鱼、哺乳类如小鼠等）的702个TAAR和TARL（TAAR-like，TAAR类似受体）序列，并用这些序列构建系统进化树。研究显示TAAR和TARL源自祖先HTR4（5-羟色胺受体4）基因，而TARL也分成了两个进化枝：一个是七鳃鳗特异的进化枝（该研究将其命名为TARLL，最后一个L代表Lamprey七鳃鳗），另一个是有颌脊椎动物的TARL（仍称为TARL）。此外，TAAR分成了包含Ia、Ib、II和III的4四个不同的分枝（图2）。研究人员接着对不同种属的TAAR和TARL受体进行了高通量配体筛选实验，共计克隆了来自22个物种的248个TAAR受体、8个TARL受体、28个TARLL受体和2个HTR4，然后通过高通量配体筛选，成功鉴定出了61个孤儿TAAR和孤儿TARL（来自七鳃鳗、鲨鱼、硬骨鱼、肉鳍鱼、爬行动物和哺乳动物）的配体，并发现了2个HTR4的新配体。通过整合上述进化分析、新配体发现以及进一步的受体表达谱分析，该研究提出一个受体及其配体共进化的模型：HTR4、有颌脊椎动物的TARL和非嗅觉TAAR1在大脑中表达，识别脑内的痕量胺乃至一些单胺类神经递质，是发挥大脑功能的“大脑胺类受体”；而七鳃鳗TARLL和嗅觉TAAR表达在嗅觉系统中，识别生物体释放到体外或者环境中的胺类气味分子，是发挥嗅觉功能的“嗅觉胺类受体”（图2）。总之，该研究系统地刻画了TAAR嗅觉受体及其配体在物种进化进程中的全景图，为理解感觉系统的其它受体/通道家族及其配体的共进化提供了新视角。
图2. 模式图显示TAAR和TARL均起源于HTR4祖先基因，且根据表达模式和结合配体相似性可以分为两大类型：“大脑胺类受体”和“嗅觉胺类受体”
该研究的艺术化图解（图3）：在西游记中，一块灵石经过千年吸收日月精华，孵育出了孙悟空，他之后学会了72变，在打斗中可以拔出身上的毫毛变出很多分身，从而变得非常强大。非常类似，该研究发现TAAR受体（画中的孙悟空）从大脑（画中的石头）中HTR4祖先基因进化而来，在漫长的进化进程中，TAAR受体经过基因复制和突变产生了更多的家族成员（画中多个小的孙悟空分身），并开始在嗅觉系统（画中佛祖的鼻子）中表达，进而形成了一类强大的嗅觉子系统，特异识别胺类气味分子，介导动物的嗅觉相关本能行为。
图3. 该研究的艺术化图解，创意来自《西游记》
我院博士生/博士后郭玲娜（与东南大学柴人杰课题组联合培养）、欧洲杯竞猜平台临床医学五年制（英文班）2018级本科生戴文轩和博士生徐峥嵘（与南京大学高下课题组联合培养）为该论文共同第一作者，李乾研究员和东南大学柴人杰教授为该论文共同通讯作者。该工作还得到了美国康奈尔大学的Eliot T. Miller教授、德国马普研究所的Maude W. Baldwin教授和梁俏仪博士研究生的大力支持和帮助，并受到国家自然科学基金优青/面上项目、科技部“脑科学与类脑研究”重大项目、上海市科委、上海市教委和上海市教育发展基金会项目的资助。
文章链接：https://academic.oup.com/mbe/article/39/3/msac006/6503506
