在非随机研究中，隐藏的混杂偏倚是识别阿尔茨海默症因果蛋白生物标志物的主要威胁。孟德尔随机化框架有望通过利用蛋白质数量性状位点（Protein Quantitative Trait Loci, pQTL）作为工具变量（Instrumental Variables, IVs）来建立因果关系，从而消除这种隐藏的混杂偏差。然而，一些pQTL可能破坏核心工具变量假设，导致有偏见的因果推断和误导性的科学结论。

那该如何解决这一紧迫的挑战呢？

2024年7月8日，来自哥伦比亚大学生物统计系的刘中华教授应邀莅临欧洲杯竞猜平台临床研究中心并作题为“Integrating a novel robust Mendelian randomization method for proteomics data analysis and AlphaFold3 for predicting 3D structural alterations”的报告。刘中华教授长期致力于统计遗传学、因果推断、深度学习及其应用等领域的研究，他的报告以形象生动的阐述风格，为与会者详细展示了解决这一问题的巧妙思路。

他和团队提出了一种叫做MR-SPI的创新孟德尔随机化的方法。他借用了俄国文学巨匠托尔斯泰在世界名著《安娜·卡列尼娜》开篇语“幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸”作为贯穿他这一解决方法的指导原则并将其命名为“安娜卡列尼娜原则”，依此来选择有效的pQTL工具变量。然后，执行对可能的pQTL选择错误进行有效的选择后推断。不仅如此，他们还整合了MR-SPI和AlphaFold3，进一步开发了一个高效运算的管道，以自动识别因果蛋白质生物标志物并预测蛋白质3D结构变化。基于此，他们分析了UK Biobank的54306名参与者的912种血浆蛋白及455,258份样本的阿尔茨海默症的全基因组统计数据，结果发现了与阿尔茨海默症相关的7种蛋白——TREM2、PILRB、PILRA、EPHA1、CD33、RET和CD55——它们的三维结构被错义突变所改变。

刘中华教授的这一发现，为研究这些蛋白质在阿尔茨海默症病程发展中的生物学作用提供了新的视角，并有助于识别潜在的药物靶点。