近日，附属九院乔洁团队和宋怀东团队在《临床和转化医学》（Clinical and Translational Medicine）期刊发表了题为《SMC5基因框内缺失突变导致原基性侏儒症、染色体不稳定和胰岛素抵抗综合征》的研究论文。

研究团队通过全外显子组测序，在严重胰岛素抵抗合并侏儒症病例中发现染色体结构维持蛋白5（SMC5）框内纯合缺失突变；通过体内外实验证实SMC5缺陷通过影响细胞增殖和脂肪细胞分化阻滞胚胎发育，导致胰岛素抵抗和血糖升高，从而确认了SMC5是小头畸形型原基性侏儒症(MPD)合并特殊类型糖尿病新的致病基因。

小头畸形型原基性侏儒症(Microcephalic primordial dwarfism, MPD)是一组罕见的单基因遗传病，可与胰岛素抵抗状态同时发生。致病基因已被确定参与中心体功能障碍、DNA损伤修复受损或基因组不稳定。染色体结构维持蛋白复合体(SMC)包括粘结蛋白复合体、凝结蛋白复合体和SMC5/6复合体，染色体结构维持蛋白5(SMC5)属于SMC5/6复合体的核心蛋白之一，这类复合体可以形成特殊的环状结构，在细胞分裂中将姐妹染色单体聚拢，并帮助断裂的DNA进行损伤修复，这对人类细胞的有丝分裂生长至关重要。

目前，针对SMC5/6复合体功能所知较少，仍缺乏功能命名，学术界将其称之为“神秘复合体”，也罕有人类疾病表型的报道。在对来自于近亲结婚家系的侏儒症患者查房时，乔洁发现该患者身高1.34m，颈部，肘窝等部位存在严重的黑棘皮症表现；通过糖耐量试验发现此患者存在糖尿病，伴有严重胰岛素抵抗。对该患者病因的详细追踪时，分子诊断科通过全外显子测序发现并验证了患者存在SMC5/6复合体的核心蛋白SMC5基因框内纯合缺失突变。

研究小组在来源于患者的细胞中发现，患者细胞增殖减慢，存在复制应激，且胞核形态异常，核膜不光滑。通过斑马鱼模型发现，SMC5敲除导致斑马鱼出现小头畸形、体长变短，3个月的成鱼出现糖代谢异常。对胚胎期斑马鱼进行RNA-seq分析后，发现敲除SMC5激活了细胞的凋亡信号。进一步在小鼠模型研究发现，该突变导致小鼠生存率显著降低，仅存的纯合子小鼠出现严重的生长迟缓以及脂肪含量减少。在3T3-L1细胞中，下调SMC5导致细胞DNA损伤修复缺陷，阻滞了前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的早期关键阶段，即有丝分裂克隆扩增，影响了脂肪细胞分化。

因此，该研究首次发现染色体结构维持蛋白5（SMC5）是小头畸形型原基性侏儒症(MPD)以及特殊类型糖尿病新的致病基因，而且阐释了一个相关通路影响胚胎发育和脂肪分化，从而影响糖代谢，将原始的DNA损伤修复过程和代谢联系起来。本研究的发现，有助于深入了解SMC5/6复合体在真核细胞的功能，从而排查发育异常和矮小症疾病的新病因，并探索发现这类与脂肪萎缩有关疾病的分子靶点。

该研究由附属九院博士朱文娇、硕士施缘萍、张昌润和彭雅洁为该论文共同第一作者，附属九院乔洁和宋怀东教授为该论文共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金等项目的资助。