药物靶点永远是新药研发人员关注的重点，它们代表了全新疗法的可能。今日，我们为大家整理了8月份值得关注的一些潜在新靶点。这些靶点主要包括各类酶和基因，有望为多种类型的癌症和阿兹海默病药物开发，以及肿瘤免疫疗法提供潜在的治疗新策略。我们相信，对于关心未来的您来说，这份清单值得阅读。

靶点名称：Wnt5a

治疗疾病：黑色素瘤

自噬活动(autophagy)能够帮助细胞分解细胞组成部分来提供合成新大分子的原料。它帮助肿瘤细胞在严酷的肿瘤微环境下生存。研究表明它会影响治疗黑色素瘤的靶向疗法的效果。最近Wistar研究所(The Wistar Institute)的研究人员发现，wnt5A媒介的信号通路与自噬活动之间有互相调节的作用。高水平的wnt5A会导致自噬活动更为活跃，同时黑色素瘤细胞对靶向自噬活动的抑制剂更不敏感。如果抑制β-catenin媒介的Wnt信号通路,将使肿瘤细胞对自噬抑制剂更为敏感。这项研究揭示了Wnt信号通路和自噬活动之间的新联系。

靶点名称：TREM2

治疗疾病：阿兹海默病

阿兹海默病的重要特征之一是在大脑中出现特定蛋白聚集物的积累。通常大脑中的小胶质细胞(microglia)会试图吞噬并且清除这些有毒性的蛋白沉积，但是随着大脑的衰老，小胶质细胞最终无法清除所有的蛋白沉积。近日，两个不同的研究团队发现，在小胶质细胞表面表达的TREM2蛋白对它们识别死亡细胞和与有毒蛋白聚集物相关的脂类有重要作用。在TREM2蛋白上出现的基因突变可能导致TREM2蛋白更容易被切断，或者该蛋白表达水平下降，这都将导致小胶质细胞清除“垃圾”的功能减退，并且提高阿兹海默病恶化的风险。这些研究表明让TREM2蛋白更稳定地在小胶质细胞膜上表达，可能成为治疗阿兹海默病的新策略。

 

▲TREM2信号通路（图片来源：《自然》）

靶点名称：SIRT7

治疗疾病：乳腺癌

肿瘤转移是与乳腺癌相关死亡的主要原因，目前防止乳腺癌转移的疗法仍然很少。近日深圳大学健康科学中心(Shenzhen University Health Science Center)的研究人员发现名为SIRT7的蛋白质脱乙酰酶(protein deacetylase)是转化生长因子-β(transforming growth factor-)信号通路的调节因子，而且它能够抑制乳腺癌转移。他们同时发现白藜芦醇(resveratrol)能够激活SIRT7的脱乙酰酶活性，并且抑制乳腺癌向肺部的转移。这项《Nature Communications》的研究不但揭示了SIRT7在抑制乳腺癌转移方面的重要作用，而且找到了一种有效的抗转移医疗策略。

靶点名称：LOXL2

治疗疾病：特发性肺纤维化以及其它纤维化疾病

LOXL2是一种细胞外基质(extracellular matrix, ECM)相关酶，它的作用是促进胶原蛋白和弹性蛋白分子之间的交联(cross-linking)。交联的增多会导致ECM更为僵硬并且不易被基质金属蛋白酶降解。更为僵硬的ECM会激活成纤维细胞中的信号通路，促进疤痕组织的生成和组织纤维化。LOXL2通常在健康人的血浆／血清中少量存在，但是特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)、HBV和HVC相关的纤维化、非酒精性脂肪性肝炎等患者血清中LOXL2的水平显著上升。PharmAkea公司研发的PAT-1251是一种小分子LOXL2抑制剂。最近这一抑制剂在临床1期试验中表现积极。

靶点名称：PLK1

治疗疾病：非霍奇金淋巴瘤

PLK1是Polo样激酶(Polo-like-kinase, PLK)家族中了解最为深入的成员。它在多种血液癌症和包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和直肠癌等实体瘤中高度表达。PLK1被认为是维持细胞正常分裂的基石之一。TrovaGene公司已经开发出一种名为PCM-075的PLK1抑制剂。该公司已经为PCM-075向美国FDA递交了新药临床试验(Investigational New Drug, IND)申请。近日该公司的临床前试验表明PCM-075与HDAC抑制剂联合使用时的协同效应(synergy)可高达80％。

靶点名称：CMTM6, CMTM4

治疗疾病：肿瘤免疫疗法

阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用已经在多种肿瘤已经转移的癌症患者身上表现出临床疗效。这表明这一信号通路在抑制针对肿瘤的T细胞免疫反应中的重要作用。近日荷兰癌症研究所(The Netherland Cancer Institute)的研究人员通过单倍体遗传筛选，发现CMTM6和CMTM4蛋白能够调节PD-L1蛋白的水平。CMTM6能够与PD-L1在细胞膜表面结合，从而减少PD-L1蛋白的泛素化，延长PD-L1的半衰期。这项发表在《自然》杂志上的研究表明PD-L1依靠CMTM6/4来有效实现它的免疫抑制功能，为阻断这一信号通路提供了一个新方向。

靶点名称：PPARg

治疗疾病：肠道微生物组平衡

肠道微生物组平衡的失调是很多人类病症的原因，但是我们对维持微生物组平衡的机理并不十分了解。加州大学戴维斯分校(University of California at Davis)的研究人员发现，肠道厌氧微生物产生的丁酸盐(butyrate)能够激活上皮细胞中的PPAR-g信号通路。这对维持肠道的厌氧环境有着至关重要的作用。如果产生丁酸盐的肠道微生物被抗生素杀死，将引发肠道上皮细胞中的一系列变化，最终导致可能产生疾病的大肠杆菌和沙门氏菌在肠道增生。这项发表在《科学》杂志上的研究表明微生物组激活的PPAR-g是维持肠道平衡的重要信号通路。

靶点名称：FLT3

治疗疾病：化疗引发的骨髓抑制

化疗虽然可以挽救很多癌症患者的生命，但是它同时也会带来严重的副作用。其中骨髓抑制(myelosuppression)的副作用可能导致贫血以及血小板和白细胞数量下降。西澳大学 (University of Western Australia) 的研究人员发现，在实施化疗之前对小鼠短暂使用抑制FLT3的药物quizartinib，可以暂时抑制骨髓中的多能祖细胞 (multipotent progenitors, MPPs) 的分裂。这可以在保护MPPs不受化疗药物伤害的同时维持化疗药物对肿瘤细胞的疗效。这项发表在《Science Translational Medicine》杂志上的研究表明，将quizartinib加入到化疗治疗方案中可能改善患者的生物质量和存活率。

靶点名称：FANCM，BRCA1，BLM基因

治疗疾病：端粒延长替代型癌症

端粒延长替代性(alternative lengthening telomere, ALT)肿瘤细胞缺乏端粒酶。目前除了化疗以外，对这些肿瘤细胞的治疗方法非常有限。ALT肿瘤细胞虽然只导致10～15％的癌症病例，但是它们可以引起非常致命的癌症，比如胶质母细胞瘤。纽约理工大学骨科医学学院(New York Institute of Technology College of Osteopathic Medicine)的研究人员发现，如果在ALT肿瘤细胞中让修复DNA损伤的基因FANCM和BLM同时失活，或者让FANCM和BRCA1同时失活，将在这些细胞中造成大量无法修复的DNA损伤，从而杀死ALT肿瘤细胞。这项发表在《PNAS》杂志的研究表明，同时抑制BLM和FANCM活性，或者同时抑制BRCA1和FANCM活性的药物将在杀死ALT肿瘤细胞的同时，防止普通化疗带来的毒副作用。

靶点名称：HOX基因

治疗疾病：急性骨髓性白血病

HOX基因在控制细胞的迅速增长方面有重要作用。它们通常在成年细胞中被关闭，但是在许多肿瘤细胞中这些基因被重新激活。HOX基因帮助肿瘤细胞避免细胞凋亡机制，从而让它们能够无限制增长。布拉德福德大学(University of Bradford)的研究人员开发出一种名为HXR9的药物，这种药物能够在肿瘤细胞中关闭HOX基因。这项在《Oncotarget》杂志上发表的研究表明，HXR9会导致从急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者身上获得的肿瘤细胞发生程序性坏死(necroptosis)。这可能会进一步增加针对肿瘤细胞的免疫发应发生的机率。研究人员计划明年将HXR9推进临床试验。

靶点名称：NOX4

治疗疾病：头颈癌，结直肠癌

癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)在很多种癌症中具有促进肿瘤增长的作用，因此它们可能是抗癌疗法的潜在靶点。英国南安普敦大学(University of Southampton) 的研究人员发现，NOX4在表现出肌纤维母细胞(myofibroblast) 特征的CAFs中高度表达，而且是成纤维细胞向肌纤维母细胞转化的重要原因。通过遗传或药物手段抑制NOX4能够降低具备肌纤维母细胞特征的CAFs的积累，并且抑制肿瘤生长。这项研究表明靶向NOX4的药物抑制剂通过靶向基质细胞可能对多种癌症有效。

靶点名称：APLNR

治疗疾病：肿瘤免疫疗法

肿瘤细胞中出现的基因突变可能影响细胞对基于T细胞的免疫疗法的敏感度。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的研究人员运用CRISPR-Cas9技术对在肿瘤细胞中影响CD8阳性T细胞效应功能的基因突变进行了研究。他们发现这些基因突变大多与抗原呈现或者干扰素γ信号通路相关。其中在APLNR基因上的多个失能突变与对免疫疗法的抗性相关。APLNR可以与JAK1相互作用，并且调节肿瘤中的干扰素γ反应。在小鼠模型中APLNR失活导致过继细胞疗法(adoptive cell transfer)的免疫检查点抑制疗法效果降低。这项发表在《自然》杂志的研究建立起造成CD8阳性T细胞效应功能丧失的基因突变与肿瘤对免疫疗法产生抗性之间的联系。

靶点名称：MCL-1

治疗疾病：三阴性或HER2扩增乳腺癌

BH3模拟物是抑制BCL-2家族功能的药物。BCL-2家族蛋白在肿瘤细胞中能够促进它们的存活。BCL-2家族中的MCL-1对现有的BH3模拟物并不敏感，导致它经常会影响BH3模拟物的疗效。澳大利亚Walter和Eliza Hall医学研究所(Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research)的研究人员开发出一种名为S63845的MCL-1抑制剂。这项在《Science Translational Medicine》上发表的研究中，他们证明将S63845与治疗三阴性或HER2扩增乳腺癌的标准疗法联合使用可以增强治疗效果。这项研究结果意味着MCL-1抑制剂值得在临床试验中检验它对乳腺癌的疗效。

参考资料：

[1] Link established between a molecular driver of melanoma & novel therapeutic agent

[2] Stabilizing TREM2 -- a potential strategy to combat Alzheimer's disease

[3] SIRT7 antagonizes TGF-β signaling and inhibits breast cancer metastasis

[4] PharmAkea Announces Successful Completion Of A Phase I Trial In Healthy Subjects For Its Novel LOXL2 Inhibitor, PAT-1251

[5] TrovaGene (TROV)'s PLK1 Inhibitor PCM-075 Demonstrates Synergy With A HDAC Inhibitor In Non-Hodgkin Lymphoma Cell Lines

[6] Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators

[7] Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion

[8] Preventing chemotherapy-induced myelosuppression by repurposing the FLT3 inhibitor quizartinib

[9] NYITCOM researcher discovers potential cancer treatment breakthrough

[10] Drug hope for acute myeloid leukemia

[11] Targeting the Myofibroblastic Cancer-Associated Fibroblast Phenotype Through Inhibition of NOX4

[12] Identification of essential genes for cancer immunotherapy

[13] Synergistic action of the MCL-1 inhibitor S63845 with current therapies in preclinical models of triple-negative and HER2-amplified breast cancer