趋化因子是8-12kD的结构相似的小分子蛋白，由柔性的N端（含有半胱氨酸序列），三个反向的β折叠，和α螺旋C端组成，并通过半胱氨酸形成二硫键进一步折叠形成有功能蛋白。
根据N端的半胱氨酸的序列和数量分为四类：CXC、CC、CX3C和C，目前发现的趋化因子绝大部分属于CC类和CXC类。CXC趋化因子，又被称作α趋化因子，如IL-8、生长调节致癌基因α（GRO-α）、γ-干扰素诱导蛋白10（IP-10）。CC 趋化因子，又称为β趋化因子，如单核细胞趋化因子1（MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白 α/β（MIP-α/β）。
相应的趋化因子受体一般由7个跨膜的α螺旋组成（7TM），是GPCR家族中的一员。较为复杂的是，一种趋化因子可以和多种受体结合，而一种受体又可以结合多个趋化因子。
▲(Horuk,2009; Sokol & Luster, 2015)
趋化因子与受体的结合分为两步，首先趋化因子核心区域（β折叠和部分N-loop）的正电荷氨基酸残基与趋化因子受体N端及细胞外loop的负电荷氨基酸残基结合（Fig.B），接着趋化因子的N端柔性“臂”与受体的细胞外及跨膜结构域结合（Fig.C），从而激活细胞内的G蛋白，传递信号。如CXCL12与CXCR4结合以后，其N端loop可以与CXCR4中TM2的D97，TM7的E288结合。
而趋化因子的EL及TM形成的pocket也成为了潜在药物结合靶点，相应的药物形式有三类：小分子化合物（受体拮抗剂），多肽，单抗。
趋化因子受体药物研发概览
趋化因子受体药物研发起始于上世纪九十年代，重要的研发领域可以简单划分为三个方向：HIV，肿瘤，慢性炎性疾病。
HIV相关：
抗HIV病毒感染是趋化因子受体药物研发的领跑者，属于具有明确的靶点及相关疾病，寻找治疗药物的研发模式。已知的两个趋化因子受体靶点：CCR5&CXCR4。
以趋化因子为靶点的药物不具有直接杀伤HIV病毒的能力，而是通过阻碍HIV病毒进入目标细胞，从而抑制其增殖。HIV病毒表面gp120分子能够和CD4分子结合，改变其构象，获得趋化因子受体结合能力，使HIV病毒与细胞膜融合，侵入细胞。
利用趋化因子受体CCR5侵入细胞的病毒，称为R5嗜性；利用趋化因子受体CXCR4侵入细胞的T细胞嗜性病毒，称为X4嗜性。HIV-gp120分子随着侵入靶细胞的不同阶段而有所变化，通常在感染的初期是以CCR5为辅助受体；随着感染程度的加深，HIV由R5嗜性转化为R5/X4嗜性，以CXCR4为主要辅助受体(Oglodek, Szota, Mos, Araszkiewicz, & Szromek,2015)。
明确的靶点和病理、药理研究成果，促动CCR5和CXCR4在抗HIV病毒感染方面的药物研发进程，在趋化因子受体类药物研发中独占鳌头。目前上市的药物包括辉瑞的Maraviroc针对CCR5靶点（第一个上市的趋化因子受体药，2007年）和健赞的Plerixafor针对CXCR4靶点，此外有4项已处于临床研发阶段的药物。
癌症相关：
仅次于HIV抗病毒感染领域的是肿瘤方面的药物研发，研发策略主要是已明确靶点相关细胞事件，寻找针对性疾病。
趋化因子能够指导细胞迁移，这一点能够为肿瘤细胞所用，表达趋化因子受体的肿瘤细胞能够感受趋化因子信号，侵入正常组织。肿瘤转移是癌变进入晚期的重要标志之一，意味着肿瘤细胞具有了移动性，更为难以治疗。肿瘤组织中表达最广泛的趋化因子受体为CXCR4，其次是CCR7。研究显示，CXCR4抗体能够显著降低乳腺细胞分子肺转移，转染CCR7分子的肿瘤细胞能够向淋巴节转移。特别值得注意的是，CCL21/CCR7被发现与肿瘤细胞向相关淋巴结转移相关，而CCL27/CCR7参与调节黑色素瘤的皮肤转移。
目前上市的抗肿瘤趋化因子受体药有协和发酵麒麟的Mogamulizumab单抗，针对CCR4，治疗成人T细胞白血病淋巴癌。针对CXCR4目前有8个在研药物，其中施贵宝的Ulocuplumab和Pierre Fabre的hz515H7为单抗类药物用于实体瘤的治疗，而其他为小分子化合物。对于CCR7靶点，目前所有相关项目均处于研发阶段，未进入临床。
其他处于研发项目散在于各个肿瘤领域中，形成由点至面寻求突破的研发态势。
免疫类疾病/炎症相关：
作为指导细胞迁移的重要成份，趋化因子受体从发现伊始就与免疫系统失调息息相关，研发策略属于明确疾病，探索确切靶点的方式。
然而，这一方向上的趋化因子受体药研发却屡屡受挫，大部分研发项目都在临床甚至临床前阶段折戟沉沙，如：Pfizer用于治疗类风湿性关节炎的CCR1抑制剂，Sanofi-Aventis的用于治疗类风湿性关节炎的CCR1拮抗剂；Berlix/Schering用于治疗多发性硬化症和银屑病的CCR1拮抗剂；默克用于治疗类风湿性关节炎和多发性硬化症的CCR2受体拮抗剂。
总体来说，慢性炎症性疾病趋化因子受体药研发表现均差强人意。哮喘、类风湿性关节炎、炎性肠病各仅有一项临床在研药物，分别是AXP1275，CCX354和CCX507，其他相关疾病均无药物进入临床研发阶段。其中针对CCR1靶点的药物几乎全线失败，硕果仅存的CCX354目前也处于未更新临床进展的状态。
其他：此外研究发现趋化因子也可能通过影响神经细胞来参与相关疾病，如CCL-5/CCR5和CXCL-12/CXCR4表达水平在创伤后应激障碍和回避人格障碍的患者体内升高；趋化因子CXCL1与血小板衍生生长因子（PDGF）可以刺激神经胶质细胞的增殖； CXCL1/ CXCR2在神经发育中与少突胶质细胞祖细胞（OPCs）的定位及数量有关。
参考文献：
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Horuk, R. (2009).Chemokine receptor antagonists: overcoming developmental hurdles. Nat Rev Drug Discov, 8(1), 23-33.doi:10.1038/nrd2734
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Oglodek,E. A., Szota, A. M., Mos, D. M., Araszkiewicz, A., & Szromek, A. R. (2015).Serum concentrations of chemokines (CCL-5 and CXCL-12), chemokine receptors(CCR-5 and CXCR-4), and IL-6 in patients with posttraumatic stress disorder andavoidant personality disorder. PharmacolRep, 67(6), 1251-1258. doi:10.1016/j.pharep.2015.05.023
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Scholten,D. J., Canals, M., Maussang, D., Roumen, L., Smit, M. J., Wijtmans, M., . . .Leurs, R. (2012). Pharmacological modulation of chemokine receptor function. Br J Pharmacol, 165(6), 1617-1643.doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01551.x
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Sokol,C. L., & Luster, A. D. (2015). The chemokine system in innate immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol, 7(5).doi:10.1101/cshperspect.a016303
