斯坦福大学的Euan A. Ashley近日在《Nature Reviews Genetics》发表了一篇综述，探讨了基因组测序的临床应用。Ashley认为，基因组学中许多现有的标准，从测序仪到分析工具，是为基础研究的应用而开发的。如果信息不准确，那么后果没有在临床背景下那么严重。在整个综述中，他认为需要克服的挑战是“让基因组学达到临床级”。

对于人类基因组中难以准确解释的区域，如重复序列、结构变异、片段重复等，Ashley是这样描述的。“这种基因组复杂性，在很大程度上具有挑战性，仅仅是因为现在流行的短读长测序技术无法评估它，”他写道。重复扩增疾病的特点是有一长串的简单重复，如亨廷顿舞蹈病（Huntington disease），它们比读长要长得多，因此人们用短读长测序仪难以准确重建这些区域。

他还引用了另外一个例子，就是著名的多态性主要组织相容性复合物（MHC）区域，这也是短读长测序仪的绊脚石。“MHC很难用短读取的方法来分辨，是因为缺乏单体型的综合目录，也缺乏相位信息，即对来源的亲本染色体的了解，”他指出。不过，相位数据对多个临床应用都很重要，包括HLA基因的定相，它与100多种疾病和许多药物反应相关联。

Ashley认为，长读取测序有望解决许多问题。“长读取测序有助于de novo组装，也自动提供相位信息，”他写道。“这种测序带来了基因组的更完整图像。”长读长可轻松跨越结构变异，甚至是长片段重复，这样就能够完全重建这些临床相关的区域。他还指出，那些破坏开放阅读框的变异，如结构变异，通常更有可能引起疾病，并强调了由致病的结构变异引起的25种临床病症。

Ashley最后提到了改善临床基因组学的准确性的方法，包括降低对参考序列的依赖，让定相变得常规，改善插入缺失和结构变异的检出，鉴定基因组的复杂区域，并最大限度提高基因组覆盖的成本效益。“受技术进步所推动，与健康和疾病相关的遗传元件的发现一直是人类遗传学的发动机，”Ashley总结道。“根据这一基础，精准医疗将利用所获得的知识来重新定义疾病，开发新的疗法，并为以后的患者带来希望。”

原文链接:http://www.nature.com/nrg/journal/v17/n9/full/nrg.2016.86.html