近日，公共卫生学院王慧教授等联合中科院上海营养与健康研究所及大连理工大学团队，在国际知名期刊《Cell Death & Disease》杂志发表题为“Vemurafenib inhibits necroptosis in normal and pathological conditions as a RIPK1 antagonist”的研究论文，揭示抗癌药物维罗非尼可以作为一种有效的RIPK1拮抗剂，能够有效抑制细胞程序性坏死及相关疾病的发生。

程序性坏死是一种以坏死样形态为特征的程序性细胞死亡方式，被认为是各种炎症性疾病的重要驱动因素。抑制程序性坏死已经成为治疗多种人类疾病的潜在策略之一。然而，迄今为止，尚未有程序性坏死抑制剂被批准应用于临床治疗。本研究基于老药新用的研究策略，对FDA批准上市的药物库进行筛选，发现抗癌药物维罗非尼可以作为一种有效的程序性坏死抑制剂。通过直接结合受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1），维罗非尼可以有效抑制RIPK1激酶活性，阻碍坏死小体的形成和下游信号传导，从而抑制细胞程序性坏死（图1）。

图1维罗非尼抑制TNFα诱导的程序性坏死机制图

分子动力学模拟揭示了维罗非尼与RIPK1的结合模式。与经典的程序性坏死抑制剂Necrostain-1相比，维罗非尼通过占据RIPK1激酶结构域中不同的变构疏水口袋，促使RIPK1处于非活性的DLG-out构象（图2）。自由能贡献分析和定点突变实验鉴定了RIPK1氨基酸残基Lys45和Leu157是维罗非尼与RIPK1结合的关键位点。在LPS/z-VAD诱导的腹腔巨噬细胞程序性坏死、TNFα诱导的全身性炎症反应综合症以及雨蛙素诱导的急性胰腺炎模型中，维罗非尼均能有效抑制程序性坏死并缓解程序性坏死相关的疾病。综上，该研究揭示了维罗非尼除抗肿瘤作用之外的另一种生物学功能，为维罗非尼在治疗程序性坏死相关的疾病方面提供了新的临床前证据，同时也为治疗这类疾病提供了一种备选药物。

图2 维罗非尼结合RIPK1模式图

该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海浦江人才计划等项目的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-023-06065-8