Cell Stem Cell | 我院李亚东的研究团队发现改善AD记忆障碍新策略

阿尔兹海默病（AD）是一类以认知情感损害为主要行为表现的严重的神经退行性疾病。通过调控成年海马神经发生（AHN）以改善AD认知情感损害一直是神经科学家不断探索的科学难题，但有效性尚存争议。近日，北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC）宋娟课题组博士后李亚东（现为欧洲杯竞猜平台松江研究院研究员）、罗艳佳（共同第一作者，现为欧洲杯竞猜平台第九人民医院研究员）等在调控成年海马新生神经元改善AD认知情感障碍方向取得重要研究进展，相关成果于4月6日以‘Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer's disease’为题在Cell Stem Cell以Article形式发表。

近年来，通过调控海马神经发生改善AD认知情感损害一直是研究热点。2018年，哈佛欧洲杯竞猜平台Tanzi课题组通过对P7C3和Wnt3基因的操控成功拯救了AD小鼠受损的AHN，然而遗憾的是，单独提高AHN不足以改善AD小鼠记忆障碍，只有结合BDNF和提高AHN两种策略才能改善记忆（Choi, Science 2018）。有意思的是，Salta课题组报道，拯救miR-132基因能够改善AD小鼠神经发生，提高记忆能力（Walgrave, Cell Stem Cell 2021）。无独有偶，随后的报道显示敲除Bax基因同样增加AD小鼠海马新生神经元同样改善记忆（Mishra，J Exp Med 2022）。这些结果提示，对AHN的不同的干预策略在拯救海马新生神经元改善记忆的效果上可能存在明显差异；以上基因操控的方法对神经发育的动态过程并不可控且机制不清。

不同于基因操控，靶向神经环路可以实现对AHN不同阶段的精准调控，增加海马新生神经元。李亚东博士等前期报道，促觉醒核团下丘脑乳头上核（SuM）通过向海马齿状回释放谷氨酸和GABA递质，促进空间记忆提取（李亚东，eLife 2020）。有趣的是，刺激SuM环路明显促进海马神经发生，增加海马新生神经元数量和成熟度，进一步使用化学遗传学方法激活SuM环路调控的海马新生神经元，明显改善小鼠记忆能力，对抗焦虑样行为（李亚东、罗艳佳等，Nat Neurosci 2022）。据此，李亚东等提出多水平调控海马神经发生（新生神经元数量、发育程度以及活性）改善记忆的新策略（李亚东、罗艳佳&宋娟，Curr Opin Neurobiol 2023）。

那么操控SuM环路能否改善AD小鼠的神经发生呢？基于以上策略，研究人员首先通过刺激SuM增加海马新生神经元数量和成熟度。遗憾的是，尽管海马新生神经元数量增加，但是AD小鼠空间记忆和情感功能没有明显改变，提示通过环路操控的策略增加AD小鼠海马新生神经元数量不足以改善受损的额记忆和情感行为。

激活健康小鼠海马新生神经元提高记忆能力，于是研究人员尝试激活AD小鼠海马新生神经元。然而，化学遗传学方法兴奋海马新生神经元同样不足以改善AD小鼠记忆情感功能。这可能与AD小鼠的海马神经发生受损有关。

最后，研究人员通过多水平调控海马新生神经元，即在激活SuM环路增加海马新生神经元数量和发育度后，再通过化学遗传学法兴奋经过SuM环路修饰的海马新生神经元，最终实现对AD小鼠空间记忆和情感功能的拯救（图1）。

研究人员进一步探索激活SuM环路修饰的海马新生神经元改善记忆的机制。通过蛋白质组学的筛选和脑片电生理、光纤钙信号和组织化学等方法的验证，证明海马神经元突触可塑性的增强、神经元活性的增加以及小胶质细胞对淀粉样斑块的内吞作用可能是改善记忆的关键机制（图2）。

本研究是在前期发现刺激下丘脑觉醒核团SuM促进空间记忆提取基础上，进一步探索觉醒环路通过调控海马神经发生改善记忆的作用和独特机制，并应用于AD认知情感障碍的干预。该研究亮点在于，只需调控少量（约300个）海马新生神经元即可实现对AD小鼠记忆情感功能的拯救，并提出了可能的分子机制，为改善AD认知情感功能提出新思路。

UNC Ling Xie研究员、Xian Chen教授和Leon Coleman副教授为该研究做出重要贡献。

专家点评：

段树民院士（中国科学院院士，浙江大学教授、医药学部主任，复旦大学脑科学转化研究院院长，欧洲杯竞猜平台松江研究院院长）

记忆的发生和调控机制以及如何改善神经退行性疾病（如AD）的记忆障碍是当今神经科学研究的热点和难点问题。宋娟课题组的最新研究从全新的角度提出调控经过下丘脑SuM神经环路修饰的海马新生神经元可能是改善AD小鼠记忆和情感障碍的新策略，并在机制上做出探索：发现激活SuM修饰的海马新生神经元增强海马突触可塑性，增加小胶质细胞对淀粉样斑块的吞噬作用，扩展了调控海马神经发生改善记忆的机制。

有趣的是，下丘脑SuM核团是重要的促觉醒脑区。我们前期研究发现激活基底前脑胆碱能神经元促觉醒（韩勇，Current biology 2014），而基底前脑胆碱能神经元对海马依赖的记忆编码发挥重要调控作用，且在AD中受损。以上研究提示觉醒系统受损在AD记忆障碍发生中可能发挥重要作用。

黄志力教授（复旦大学基础欧洲杯竞猜平台教授、药理学系主任，中国睡眠研究会理事长）

觉醒是记忆和情感等行为的生物学基础，觉醒异常会导致记忆和情感障碍。UNC宋娟课题组专注于下丘脑觉醒核团乳头上核（SuM）控记忆的作用和机制研究，在前期发现SuM促进记忆提取（eLife 2020）的基础上，提出SuM通过调控海马神经发生促进学习记忆的作用和新机制（Nat Neurosci 2022;Curr Opin Neurobiol2023），并将该策略应用于AD认知情感障碍的干预（Cell Stem Cell, 2023）。

AD的觉醒睡眠障碍的发生早于记忆损害，该研究的发现提示干预觉醒系统可能是改善AD记忆障碍的新策略。

李亚东博士简介：

欧洲杯竞猜平台松江研究院研究员、独立PI，博士生导师

李亚东课题组在生理和病理（神经退行性疾病）状态下，研究觉醒调控记忆的作用和机制，使用EEG/EMG记录、在体/离体电生理、高分辨率单/双光子成像、在体多通道钙信号记录、蛋白质组学和光/化学遗传学操控方法等技术，发现了腹侧基底神经节环路中伏隔核和腹侧苍白球2个重要的觉醒核团，为进一步研究觉醒调控记忆的神经环路夯实了基础（Molecular Psychiatry，2021；Nature Communications，2018）；揭示了下丘脑觉醒环路促进成年海马神经发生、改善记忆的独特机制，提出了通过提高觉醒水平，促进海马神经发生改善学习记忆的新思路（eLife，2020；Nature Neuroscience，2022，Current Opinion in Neurobiology, 2023），并初步应用于改善AD认知和情感障碍（Cell Stem Cell，2023，J Transl Med, 2023）。

代表性论著（^#共同第一作者,*通讯作者）：

1. Li Y^#, Luo Y^#, Xie L, Tart D, Sheehy R, Zhang L, Coleman L, Chen X, Song J* (2023). Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer's disease,Cell Stem Cell, 31:1–18.

2. Li Y^#, Luo Y^#, Chen Z, Quintanilla L, Cherasse Y, Lazarus M, Huang Z, Song J* (2022). Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior.Nat Neurosci，25:630-45.

3. Li Y^#; Luo Y^#, Xu W, Ge J, Cherasse Y, Wang Y, Lazarus M, Qu W* & Huang Z* (2021). Ventral pallidal GABAergic neurons control wakefulness associated with motivation through the ventral tegmental pathway.Mol Psychiatry，26:2912-28.

4. Li Y, Bao H, Luo Y, Sullivan Y, Quintanilla L, Wickersham I, Lazarus M, Shin Y, Song J* (2020). Supramammillary nucleus synchronizes with dentate gyrus to regulate spatial memory retrieval through glutamate release.eLife，9:e53129.

5. Wander C^#,Li Y^#,*, Bao H, Asrican B, Luo Y, Sullivan H, Chao T, W, Samantha L, Tart D, Chen Z, Shih Y, Wickersham I, Cohen T, Song J*. Compensatory remodeling of a septo-hippocampal GABAergic network in the triple transgenic Alzheimer’s mouse model, J Transl Med, 2023, in press

6. Li Y^#, Luo Y^#, Song J* (2023); Optimizing memory performance and emotional states: multi-level enhancement of adult hippocampal neurogenesis,Curr Opin Neurobiol, 79.

7. Li Y^#, Ge J^#, Luo Y^#, Xu W, Wang J, Lazarus M, Hong Z, Qu W*, Huang Z* (2019). High cortical delta power correlates with aggravated allodynia by activating anterior cingulate cortex GABAergic neurons in neuropathic pain mice,PAIN, 161:288-299

8. Luo Y^#,Li Y^#, Wang L^#, Yang S, Yuan X, Wang J, Cherasse Y, Lazarus M, Chen J, Qu W*, Huang Z* (2018). Nucleus accumbens controls wakefulness by a subpopulation of neurons expressing dopamine D1 receptors.Nat Commun，9(1):1576.

9. Wu Y^#,Li Y^#, Luo Y, Wang T, Wang H*, Chen S, Qu W, Huang Z*(2015). Gelsemine alleviates both neuropathic pain and sleep disturbance in partial sciatic nerve ligation mice,Acta Pharmacol Sin, 11(36): 1308-1317

10. Asrican B^#, Wooten J^#,Li Y, Quintanilla L, Zhang F, Wander C, Bao H, Yeh C, Luo Y, Olsen R, Lim S, Hu J, Jin P, Song J* (2020). Neuropeptides modulate local astrocytes to regulate adult hippocampal neural stem cells,Neuron, 108(2): 349-366[LY1]