浪潮之巅：基因工程革命（下）

本文作者松江研究院资深研究员仇子龙教授

重组DNA技术作为基因工程的技术储备，在1973年诞生了。基因工程，顾名思义，就是把基因作为可操作的工程元件，从一个生物体里拿出来，装到另外一个生物体里去。这个操作的目的是生产基因编码的蛋白质。

人类社会为什么几千年都没有这个本事？因为蛋白质都是基因编码的，在能够操纵基因之前，人类只能从动植物里获得天然的蛋白质，却不能随心所欲的生产蛋白质。为什么需要蛋白质呢？因为蛋白质是食物里最重要的成分之一，含有人体最需要的营养，我们吃的鸡蛋和肉类食物里面最重要的营养之一就是蛋白质。

那怎么操纵基因呢？如果用Word软件，你肯定会操作，复制粘贴嘛。重组DNA技术就是复制和粘贴基因的方法。

生物技术先锋：基因泰克公司

自打发明了重组DNA技术以后，这三个功臣之一的Boyer教授就想搞个大事情。这种重组DNA技术仅仅是实验室的黑科技么？这种技术有用么？有用的意思是，是否有可能对生物医药产业产生可见的价值。坦白的说，科学家在做基础科学研究的时候，目的是为了探究科学真理，对研究成果是否能对现实社会马上产生价值往往并不那么关心。但是在Boyer心中，重组DNA技术显然是有可能立马产生价值的。

当时人类的生产能力还停留在合成化学小分子上，不能生产蛋白质。因为蛋白质是一种很复杂的分子，远远超过了当时的化学合成能力。有了重组DNA技术，我们就能可以把基因装给一个能大量繁殖的生物，比如细菌。然后，这个能大量繁殖的细菌不就像生物工厂一样，帮我们生产蛋白质了么？

应用重组DNA技术能生产什么蛋白质呢？Boyer教授其实心里并没有太多想法。他是一个象牙塔里的科学家，对于现在生物医药产业的发展是什么情况，老百姓需要什么蛋白质药物完全没数。

就在这时，1976年，大名鼎鼎的苹果电脑公司成立的当年，也在美国旧金山湾区，估计距离乔布斯和Woz的创业车库不太远的地方，一位投资人Swanson拨通了加州大学旧金山分校Boyer教授的电话，要求聊聊有无合作机会。Boyer教授从未跟投资人谈过，于是答应聊个十分钟吧。后来这十分钟变成了三个小时，Swanson跟Boyer教授畅谈一个下午，两人一拍即合，成立了史上第一个生物技术公司——基因泰克（Genentech）。这家公司的愿景非常明确，就是用重组DNA技术，让细菌为人类生产蛋白质药物。基因工程革命成功起航。

图片说明：Genentech公司雕像，当年Boyer与Swanson两人会谈的情景纪念。

当我们复盘这个商业奇迹的时候，会看到很多偶然。Swanson当时其实完全不能算个成功的投资人，屡次投资失败，几乎走投无路，来找Boyer教授完全是希望碰碰运气。他之前已经找了数个教授约谈，结果通通碰壁。Boyer教授要不是毫无商业经验，估计也不会被Swanson忽悠着入伙。不过不管怎么样，适当的人在适当的时机与适当的地方，天时地利人和一下子凑齐了，这个事儿就成了（参考文献4）。

经过Swanson与Boyer教授的讨论，基因泰克公司把第一个目标瞄准了胰岛素。胰岛素是胰腺分泌的一种蛋白质激素。一型糖尿病病人由于缺乏胰岛素，很容易产生血糖过高等等症状。所以糖尿病人每天都要注射胰岛素，市场潜力巨大。原来的胰岛素需要从牛羊胰腺中提取，需要花很复杂的工艺去除杂质，而且给人注射还容易产生过敏反应。如果能用细菌生产人的胰岛素蛋白，那就不会有过敏反应，应该会是更好的药物。

 从这里，你可以看到基因工程产业起航的奥秘，有两个。第一，是前所未有的先进科技—重组DNA技术，第二，是一个急需创新产品的庞大市场。有了天时地利，加上有干劲的科学家和企业家，天时地利人和才算全部到位。

说到这儿，我还想讲点八卦。基因泰克公司成立后，其他的科学家与商业投资人也发现了这个商机。其中最重要的竞争者就是哈佛大学吉尔伯特教授。他是学术大牛，因为参与研发DNA测序技术而获得了诺贝尔化学奖。

图片说明，吉尔伯特教授照片

吉尔伯特教授很快就发现重组DNA技术潜力无穷。他一方面动员自己的学生赶紧开始把人类胰岛素基因重组到细菌里，生产蛋白质。一方面和商业人士一起，在1978年成立了另一家生物技术公司Biogen渤健。

合成人类胰岛素基因之战

应用基因工程技术合成胰岛素基因的竞赛开始了。一开始基因泰克公司可谓毫无胜算，吉尔伯特教授的团队无论从实力和财力上都碾压基因泰克。就在这时，万万没想到，一个学术之外的因素竟然直接左右了学术竞争。

当时美国对重组DNA技术的限制仍然非常严格。所以，如果从人体细胞中分离基因，必须在非常严格的第四级生物安全P4实验室里操作。操作人类的DNA必须全副武装，就像操作埃博拉病毒那样。

无奈，吉尔伯特教授的团队在美国找不到可以做实验的地方，最后不得已跨越大西洋，租用英国军方的P4实验室里做实验。没想到，用来分离人胰岛素基因的实验样本被污染了，租用实验室一个月的期限很快到了，吉尔伯特和同事们只能垂头丧气的回来。

与此同时，1978年，基因泰克公司宣布成功的将人胰岛素基因转移至大肠杆菌里，并且成功的让大肠杆菌生产出了人类的胰岛素蛋白！他们为什么能成功？因为基因泰克公司绕开了直接操作人类基因的苛刻规定，没有直接从人类的细胞中提取DNA。

“既然DNA是化学物质，我直接从简单的化学原料合成还不行么。“他们找到了一位合成DNA的高手，直接把ATGC四个碱基，拼接起来组成了人类的胰岛素基因，而没有从人类细胞中分离基因。这个基因的化学合成方法也不是万能的，因为胰岛素基因只有153个碱基的双链DNA组成，所以可以用化学的方法全部合成。如果再大一些，对于几百上千个碱基长的基因，用当时的化学合成方法就不行了。所以基因泰克公司幸运的走对了路。（参考文献2，4）。

弯道超车的基因泰克完成了人类第一个创举：通过操纵基因，在微生物中生产出了人类需要的蛋白药物--胰岛素。

复盘：新兴的基因工程革命与资本市场

  让我们把这个科研成果几乎是以火箭速度转化为商业利润的成功案例复盘，看看究竟基因泰克公司为什么能成功？我认为里面有几个关键因素。除了人和之外，最重要的天时地利因素。

  第一，风险投资。1976年，当基因泰克公司的团队刚刚成立的时候，资金从哪儿来？第一笔10万美元的投资就是从大名鼎鼎的凯鹏华盈KPCB风险投资创始人之一帕金斯（Perkins）那里来的。在当时，用细菌生产人类药物可谓天方夜谭，不仅投资界没听说过，连科学家都还没有把握是否能成功。但是不冒险哪儿有收获？基因工程革命的第一桶金就得益于这起源于这名副其实的风险投资。

  硅谷的风险投资业在二十世纪六十年代与半导体行业同时崛起，相生相伴。扶持硅谷崛起的风险投资行业，在70年代又成为了基因工程革命前进的发动机。

  没有辜负投资人期望的基因泰克公司在1977年首次将人类的生长抑素基因克隆至大肠杆菌，接下来1978年完成了人类胰岛素基因的克隆和表达。这一切都与背后风险投资人的慷慨解囊密不可分。故事还没完，在1978年，虽然基因泰克公司团队完成了人类胰岛素基因的分离，携带人类胰岛素基因的细菌也可以生产人类胰岛素蛋白了。但是细菌里生产的胰岛素蛋白的量还远远不够，别提给人用了，连是否能达到从动物胰脏里面提取出的胰岛素相同的质量都难说。实验室的黑科技什么时候能真变成惠及万家的药物呢？

  烧了几年的钱，这几个毛头小子自己都说不出什么时候这基因工程胰岛素能做成药卖出去，于是这些风险投资人也不愿意继续给基因泰克投资了。在这个关键的时间节点，Swanson跑遍了包括辉瑞，默克等等各大著名药厂的门槛。希望跟他们谈个收购协议，我们有那么厉害独步全球的科技，财大气粗的药厂拔出一根汗毛的钱就能把我们这独门专利加几个科学家的团队给买下来啊。没想到，没有一家大药厂有兴趣，原因很简单，前景不明。看着从大肠杆菌里生产的区区几微克胰岛素蛋白，猴年马月才能给病人用？就在即将把投资烧完，资金链断裂的时刻，基因泰克公司的又一个机遇来了。在仔细考虑了所有可能以后，Swanson决定，不找买家求收购了，我们自己干，没钱怎么办，上市！这就是基因工程革命的第二个推动力。

  第二，纳斯达克上市。在苹果公司上市的同一年，还比苹果公司早了两个月，1980年10月基因泰克上市纳斯达克，股价开盘后一小时内从35美元涨到88美元，科学家们变成了亿万富翁。尽管当时基因泰克还没有一分钱盈利，但是华尔街已经清楚的看到了基因工程革命的威力。上市两年后，基因泰克终于自己证明了细菌里生产的胰岛素是有可能被扩大量产，变成药物的。1982年基因泰克与大型制药公司礼来合作生产的人胰岛素通过了FDA审批，作为药品正式上市，药物名字叫“优泌林”。

图片说明，Genentech与礼来共同出品的重组人胰岛素--优泌林

  说到这，一个名词诞生了“生物技术公司”。所谓生物技术公司，就是应用基因工程方法，通过操纵基因来生产药物或者蛋白质的公司。我们常见到的，基因工程，生物工程，生物技术，其实都是差不多的意思。而生物技术公司，就成了研发创新药物的地方。传统的制药公司大多还运用化学的方法来研发药物。当然后来大型制药公司也纷纷跟进，开始大量使用基因工程的方法来研发药物，比如默克公司的乙肝疫苗药物等等。

  与信息时代的新贵们，比如苹果与微软竞争的腥风血雨不同，生物技术公司百花齐放，没有形成一家或几家垄断江湖的局面，基因泰克，百健，安进（Amgen）各自专注不同领域的药物开发，时至今日仍然是生物医药行业最具创新能力的公司。

  对于应用生物技术来研发药物来说，往往需要漫长的数年时间，这种风险投资加上金融市场的运作方式为生物技术公司的研发提供了充足的经费，让生物技术公司在尚无药物销售盈利的情况下可以进行创新研发工作。这种良性循环可想而知也是那些希望发展生物技术以及基因工程药物的国家学习的榜样。

参考文献

1. https://teachingexcellence.mit.edu/from-the-vault/hypothetical-risk-cambridge-city-councils-hearings-on-recombinant-dna-research-1976

2.《Invisible Frontiers: the race to synthesize a human gene》by Stephen S. Hall

3.《DNA》 by James Watson

4.《Genentech: The beginnings of biotech》by Sally Smith Hughes

文章转载自脑科学与智能技术卓越创新中心微信公众号，已获得作者授权