在临床试验的设计和开展中，总会遇到这样一个困境，即收集主要终点也许会遇到成本高、不方便、不灵活这些问题。碰到这种情况，会用代理变量或生物标志物来替代主要终点。比如在一些肿瘤试验中，主要终点设置为死亡，而代理终点通常会选择瘤体缩小或其他实验室指标来降低成本或试验持续时间。要找到一个好的代理终点并不容易，而对代理终点的误用则给临床试验带来一系列严重的后果，甚至是毁灭性打击。关于代理终点有一个常见的误解就是以为它和主要终点之间存在着强关联，因而使得它成为了主要终点的合理有效的替代产物。然而实际上，这样一种关联并不能合理说明当我们使用代理终点时，治疗对替代终点所产生的作用或影响并不能很好地预测出我们想要获取的试验结果。即便替代终点和主要终点之间拥有近乎完美的相关性，由替代终点所得到的正向的治疗效果仍可能导致主要终点的负向效应。

为了解决这个问题，需要提出不同的标准来评估替代终点，然而既往学者们关于替代终点的评估标准都饱受代理悖论的困扰，即对于真实终点具有正平均因果效应（ACE, Average Causal Effect）的替代终点，这个ACE仍会导致对主要终点的负平均效应。代理悖论甚至在随机试验中也会出现，虽然治疗是随机的，但是代理和主要终点仍可能被一些不可测量的混杂因素所混淆，而刘岚教授和其团队则提出了一种在随机试验中避免代理悖论的方法。2022年12月1日，刘岚教授云端做客欧洲杯竞猜平台临床研究中心“聚菁荟萃”临床研究精品论坛，将这一创新排除代理悖论的标准分享给了所有与会者。

在他们所提出的排除代理悖论标准中，一旦条件得到满足，代理悖论则保证不存在；如果条件满足失败，则得到了具有代理悖论的数据生成过程，这些信息可以用来生成相同的观察数据，也就是说，通过这一标准可以捕获所有观察到的信息，从而实现排除代理悖论的最优解。

通过这一讲座，又为与会者对临床试验的设计提供了新的视角和方法。

（文：顾雯韵；图：顾雯韵）