国际和平妇幼保健院 生殖遗传科 张军玉

遗传病携带者通常是指携带有隐性遗传病致病性基因变异的个体。隐性遗传病携带者只遗传了父亲或母亲一方的变异等位基因，通常不会发病，也没有症状提示其为携带者，但携带者在生育时有50%可能把变异等位基因遗传给下一代，使后代发生遗传疾病的风险较正常人增加。大多数人都是某些隐性遗传病致病性基因变异的携带者。研究显示，普通人群中平均每人携带2.8个可引起儿科严重隐性遗传疾病致病性变异（数量范围：0-7个）。根据BaylorMiraca遗传学实验室统计，在正常东亚人群中，每40个人就有1个人是遗传性耳聋GJB2致病性基因变异携带者。

虽然携带者本身并不发病，但可能会将致病基因变异遗传给后代，导致后代发病。据估计，全球出生人口中所有单基因遗传病的累积发生率高达1%，约占儿科门诊的10%，约占婴儿死亡原因的20%。大多数单基因遗传病危害严重，可致死、致畸或致残，因此有针对性地检测备孕夫妻携带者状态，可帮助临床判断受检者是否存在生育患某种遗传病后代的风险，防止此类遗传病发生。

携带者遗传筛查的合适时间和适用人群

孕前遗传病筛查适用于有需求了解生育风险和关注子代健康的所有育龄期夫妇，通常妊娠前或早于孕12周的夫妇均可进行筛查。

携带者遗传筛查适用于下列人群：1.表型正常，但有需求了解生育风险和关注子代健康的人群；2.已有遗传病家族史的人群；3.近亲婚配人群；4.有特定种族或地域背景的遗传病高风险人群；5.辅助生育配子（精子或卵子）捐赠者；6.早于孕12周的妊娠孕妇和配偶。

携带者遗传筛查的主要步骤

携带者遗传筛查与常规分子遗传检测流程相近，主要有以下步骤：1.受检者信息登记和检测样本采集；2.实验室对样本进行质检、接收登记、分装和保存；3.样本DNA提取和质检；4.基因检测；5.报告签发和遗传咨询。

妊娠前携带者遗传筛查可选择父妻双方同步筛查，亦可以序贯筛查开展，即夫妻一方先筛查，如果任一疾病阳性，其配偶再进行该疾病的筛查检测。对于早于孕12周的妊娠期孕妇，根据受检者意愿，一般建议夫妻双方同步筛查。同步筛查在检测周期上有优势， 有利于后续诊断性检测与生育选择。

染色体核型筛查和扩展性携带者筛查

染色体异常包括染色体数目异常和染色体结构异常，其中染色体结构异常又包括平衡性结构异常和非平衡性结构异常。平衡性结构异常中最常见的是染色体平衡易位和染色体臂间/臂内倒位。由于染色体平衡性结构异常通常无遗传物质丢失，因而个体表型正常，所以又称为染色体异常携带者。染色体异常携带者配子形成时，由于同源染色体不能正确配对和分离，导致配子或合子异常，进而引起婚后不孕、复发性流产、死产、新生儿死亡、生育畸形或智力低下儿等妊娠、生育疾患。根据广泛的群体调查，在欧美染色体异常携带率为0.25%；而根据夏家辉等在湖南长沙的调查，染色体异常携带者在我国的发生率为0.47%，即106对夫妻中就有一对夫妻的一方为携带者。因此，进行孕前染色体核型筛查，检出携带者，通过胚胎植入前遗传诊断或产前诊断在孕前或孕期对携带者子代进行筛检和干预重要意大。

扩展性携带者筛查有别于传统的单一病种逐一检测方式。下一代测序技术和大量疾病“基因型-表型”数据库建立，使得一次性准确筛查多种疾病类型成为可能，这种筛查可同时对多个样本和多个基因进行检测，总体筛检效率更高、成本也更低。“扩展性携带者筛查”包含以下特点：1.所有个体（无论何种种族）使用相同的筛查基因集；2.扩展性携带者筛查一般超过100种疾病，其中大多数为罕见疾病。检测前，检测机构可以不必详细解释每种疾病的临床和检测特点；3.检测前应充分咨询和告知受检者筛查疾病类型、主要特点 以及筛查的局限性；4.筛查疾病大部分是常染色体隐性遗传疾病，但也有少数是X连锁或常染色体显性遗传疾病；5.扩展性携带者筛查基因集包含了目前相关医学指南推荐的大部分疾病。

常见问题解答

1、夫妻双方均表型正常，无家族遗传病史，是否有必要进行携带者筛查？

遗传疾病最常见的遗传方式有常染色体显性、常染色体隐性、X 连锁显性和X连锁隐性。对于常染色体显性遗传疾病，除新生变异致病外，往往具有家族遗传病史。只要夫妻一方患病，子代就有50%的可能患病。然而，对于隐性遗传疾病，夫妻双方通常均表型正常， 且无家族遗传病史。隐性遗传病携带者，只遗传了父亲或母亲一方的变异基因，因此不会发病，通常也没有症状提示其为携带者，但可能把变异遗传给下一代。（1）如果夫妻双方都是同一种常染色体隐性遗传病的携带者，则所生育的后代就有25%的机会是患儿；（2）如果夫妻中妻子是X染色体隐性遗传病的携带者，则所生育的男性后代有50%的机会是患儿。

普通人群中，大多数人都是某些隐性遗传病致病性基因变异的携带者。因此，为了排除由于携带者婚配而导致的遗传病生育风险，建议每一对夫妻在孕前接受遗传病携带者基因检测。

2、夫妻双方均无遗传病家族史，每次产检染色体核型分析和染色体微阵列分析都正常，为何连续多次生育遗传病患儿？

无遗传病家族史，产检正常夫妻连续多次生育遗传病患儿，如已排除染色体异常和DNA拷贝数变异，则往往和单基因缺陷有关， 通常有以下几种原因：一是，夫妻一方可能是常染色体显性遗传病致病基因变异生殖系嵌合携带者，多个出生患儿表现为复发性新生变异；二是，夫妻双方均为常染色体隐性遗传病携带者，每次生育患儿风险为25%；三是，若连续多次生育遗传病患儿为男性，则要考虑妻子为X连锁隐性遗传病致病基因变异携带者，一般再次生育男性患儿风险为50%。

3、孕前遗传类疾病筛查能否保证后代百分之百不患遗传病？

即使孕前遗传类疾病筛查为阴性，也不能保证后代百分之百不患遗传病，但较未筛查人群患病风险降低。一是，染色体筛查不能有效分辨小片段重复、缺失等；二是，孕前遗传类筛查往往只针对特定种族高发生率的疾病，因此筛查未包含所有已知疾病基因；三是，携带者筛查一般仅报告筛选基因的明确致病性变异和可能致病性变异，限于目前人类对疾病和致病变异的认知水平，不排除在检测基因范围内存在其他未知致病变异的可能；四是，特殊情况下，由于检测基因存在高重复低复杂度区域或假基因，以致检测不能完全覆盖所有区域、涵盖所有变异类型，使得携带者筛查亦有一定的假阴性和假阳性率（此类情况一般在检测前提前告知受检者）。五是，人类染色体和基因组有一定的新生变异率。母亲高龄是导致胎儿染色体异常的明确因素；而且，全基因组测序研究发现，每个人基因组平均有74个父母没有的单核苷酸新生变异，部分基因的单核苷酸新生变异与父亲高龄密切相关。

4、曾生育疑似隐性遗传疾病患儿家庭，如何进行后续基因筛查？如何备孕？

曾生育疑似隐性遗传疾病患儿家庭，应详细询问怀孕史和生育史，评估疾病遗传类型。如评估为遗传疾病，则后续基因筛查流程，可根据先证者样本是否可用，分为以下两种情况：1.夭折先证者样本已保存和先证者未夭折情况。建议根据疾病类型，对先证者样本进行遗传检测（如染色体核型分析、染色体微阵列分析、Sanger测序、MLPA、定量PCR、靶基因测序、全外显子组测序等），对检出的变异进行“基因型-表型”分析、家系遗传分析和致病性分类。对明确的致病变异或可能致病性变异，可用于生育风险评估，并指导该家庭或相关亲属进行携带者筛查、产前基因诊断和胚胎植入前遗传学诊断；2.夭折先证者样本未保存情况。先证者样本和基因型无法获取，将对遗传分析和变异致病性分类造成很大影响。一般情况下，仍可根据疾病类型，对先证者父母样本进行相关遗传检测（携带者检测）。后续处理同上。

明确遗传诊断是生育风险评估的前提。遗传诊断往往耗时较长，因此，为避免携带者孕妇错过最佳产前诊断时机，一般建议此类家庭应首先明确先证者或携带者遗传诊断，并经过妇产科医院遗传咨询后，再行备孕。对于拟辅助生育的高龄人群或特定疾病患者，医生可充分知情告知后，自愿选择提前冷冻精子或胚胎。