N6-甲基腺苷(m6A)修饰是RNA上丰度最高的修饰方式，属于转录后调控的重要机制，在各种生理和病理条件下发挥着关键作用，也给疾病治疗提供了崭新的靶点。然而，m6A在头颈鳞癌中的修饰状态以及作用模式尚不清楚。2022年4月，张志愿院士/何悦教授团队在肿瘤学权威期刊《分子癌症》在线发表题为“The m6A demethylase ALKBH5 promotes tumor progression by inhibiting RIG-I expression and interferon alpha production through the IKKε/TBK1/IRF3 pathway in head and neck squamous cell carcinoma”的研究论文，该研究首先通过TCGA数据库全景分析了头颈鳞癌中所有m6A调节蛋白的表达谱，找出了丰度最高的差异蛋白-ALKBH5。并进一步通过研究展示了头颈鳞癌中m6A状态的下调和两种去甲基化酶的上调。体内、外实验发现沉默m6A去甲基化酶ALKBH5可以显著抑制肿瘤进展。m6A免疫沉淀测序结合转录本测序发现DDX58 mRNA是ALKBH5调控的靶点。ChIRP结合质谱鉴定出HNRNPC是DDX58 mRNA的m6A位点的读码蛋白，通过剪切促进其成熟。ALKBH5过表达通过关闭IKKε/TBK1/IRF3通路抑制DDX58编码蛋白RIG-I介导的干扰素α分泌。利用免疫健全鼠荷瘤模型发现ALKBH5通过抑制干扰素α分泌干预微环境中免疫杀伤细胞的浸润，为肿瘤细胞免疫逃逸提供了土壤。

N6-甲基腺苷(m6A)修饰是100多种真核mRNA修饰中最丰富的。它是一种动态RNA修饰，由“写入蛋白”METTL3、METTL14和WTAP添加，被“擦除蛋白”FTO和ALKBH5擦除，并被“识别蛋白”识别，例如YTH结构域家族成员(YTHDF1-3、YTHDC1/2)、IGF2BPs和异质核核糖核蛋白(HNRNP)家族成员。

越来越多的证据表明，m6A修饰在转录后水平调节RNA的稳定性、定位、输出、剪接和翻译，从而在细胞重编程、精子发生、T细胞稳态和内皮造血转化中发挥关键作用。m6A修饰的失调与胶质母细胞瘤、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等癌的发生发展密切相关。然而，m6A介导的表观转录组的研究才刚刚开始，m6A修饰在肿瘤进展中的作用有待进一步研究。

头颈鳞癌严重破坏咀嚼、呼吸、吞咽等基本生理功能，甚至可能危及生命。综合治疗包括手术、放化疗和靶向治疗后，5年生存率为50-60%，迫切需要探索驱动头颈鳞癌进展的机制。m6A修饰的研究开启了转录后调控的新视角，而m6A的修饰状态以及它如何参与头颈鳞癌的进展在很大程度上是未知的。

干扰素α是第一个被发现的细胞因子，由大多数有核细胞产生，在免疫细胞分化和激活、抗原呈递、共刺激机制和免疫监视中起着不可或缺的作用。课题组前期发现干扰素α通过上调视黄酸诱导基因I(RIG-I)来增强靶向治疗的效果。RIG-I是一种关键的细胞溶质模式识别受体，对于检测病毒RNA和启动先天免疫反应至关重要。然而，干扰素α信号的过度激活通过上调程序性细胞死亡配体1来促进免疫抑制微环境的形成。由于干扰素α在头颈鳞癌治疗中是一把双刃剑，因此探索肿瘤微环境中干扰素α分泌的上游机制非常重要。

该研究针对上述问题，团队通过m6A测序、RNA转录测序、免疫沉淀质谱等多种技术手段，揭示了一种全新的由m6A修饰通过ALKBH5/RIG-I/IFNα轴介导的免疫微环境调控新机制，一方面拓展了对免疫微环境调控的理解，另一方面为重塑肿瘤微环境提供了新的思路。

该研究在附属第九人民医院张志愿院士的指导下完成，口腔颌面头颈肿瘤科何悦教授、张建军研究员、马海龙医师（博士导师为张志愿院士）为通讯作者，金淑芳主治医师（博士导师为何悦教授，博士后导师张志愿院士）为第一作者。相关工作得到国家自然科学基金、中国科协青年托举人才计划、上海市科技启明星、上海市“医苑新星”、上海市自然科学基金和中国博士后科学基金等项目的资助。