【东早•身体周刊】丁峰:危重肾脏病的细胞治疗
2014-09-05 浏览( 来源:东方早报 
 撰稿:肖蓓
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  对于慢性病的认知,很多人的印象停留在糖尿病、高血压等常见病上,而对于慢性肾脏疾病则知之甚少,其实慢性肾脏病的发病率高达10%~12%,超过糖尿病10%的发病率,在国内外医疗界备受关注。慢性肾病发展到后期就是肾衰竭、尿毒症,因此早发现早干预尤为重要,应用血液净化或腹膜透析等肾脏替代疗法,有助于提高患者生活质量,延长生命。

  身为欧洲杯竞猜平台附属第九人民医院肾脏科主任的丁峰,早在美国留学期间就师从美国密西根大学“人工肾脏之父”休姆斯(Humes)教授,学习了最先进的细胞治疗重症肾衰竭的方法。他在国内率先提出了重症肾衰竭治疗的新方法——用血管内皮细胞来治疗重症肾功能衰竭。

  为解决血液净化技术中局部枸橼酸抗凝治疗参数难以掌握的难题,丁峰在国家自然科学基金和上海市科委重点项目的资助下,提出“两阶段补钙数学模型”,将医护人员从繁琐的监测中解脱出来,也提高了危重肾脏病患者的抢救成功率。

  沉默杀手

  肾病分为急性和慢性两种。急性肾损伤是一个临床综合征,是由各种原因如感染、严重的心衰、药物(造影剂、抗生素、非甾体抗炎药等)或毒物、缺血、泌尿系统梗阻(结石、肿瘤、狭窄等)诱发。急性肾损伤来势汹汹,极其危险。患者可出现尿量减少、水肿、恶心呕吐等胃肠道反应、头晕、胸闷、气急、呼吸困难、心悸、低血压、嗜睡、昏迷等,严重威胁患者的生命安全,属于临床危重症,需积极救治。

  “急性肾损伤的发生率很高,综合医院住院病人5%~10%都存在急性肾损伤,ICU的病人20%~30%都存在急性肾损伤。急性肾损伤的治疗水平反映了一个医院的水平。”丁峰解释说,“人体肾脏虽然体积不大,只占人体重量的二百分之一,但是全身血液的20%却要供给它,如果血压不好、休克,首先受到打击的就是肾脏,药物毒性反应最易造成的脏器损伤也是肾脏。一旦发生急性肾损伤,危害性很大,会大幅增加死亡率。汶川地震的死难者就是一个典型的例子,这些人被压在废墟下面的时间太久,已经导致急性肾损伤、肾衰竭,一旦抬出来,会因体内释放大量毒素而死。”

  目前,对于急性肾损伤的治疗非常匮乏,没有特效药物,只能进行对症治疗。重症患者需立即接受肾脏替代疗法(血液净化、腹膜透析),一部分患者经治疗后可痊愈,也有部分患者可进展为慢性肾脏病,如果不及早诊断,失去治疗时机,疾病将发展为慢性肾衰竭甚至死亡。

  慢性肾脏病虽然没有急性肾脏病那么凶险,但由于没什么明显症状,很多患者甚至到最后阶段才发现,因此慢性肾脏病也被称为“沉默杀手”。2007年初,国际肾脏病学会的公告指出,目前世界上有超过5亿的人口罹患不同形式的肾脏疾病;中国的慢性肾脏疾病累计人口有1亿左右,潜在的尿毒症人群约100万人,未来单单这一个病种每年的治疗费用就高达1000亿元人民币,更为严重的是尿毒症患者以每年8%~11%的速度在递增。

  丁峰强调,慢性肾脏病的早期发现、诊断及治疗至关重要。慢性肾脏病体现为肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥ 3个月,伴随或不伴有肾小球滤过率(GFR)下降,临床表现为肾脏病理学检查异常或肾脏损伤。尽早发现、干预及延缓慢性肾脏病的进展,应用血液净化或腹膜透析等肾脏替代疗法,对于提高患者生活质量、延长生命、降低死亡率有重要意义。

  细胞治疗肾衰竭

  从上世纪七八十年代,血液净化技术出现之后,终末期肾病的治疗取得了革命性的进展,接受肾脏替代治疗存活时间最长的患者达50年,现在通过血液透析存活一二十年都不稀奇。但是,机器毕竟是机器,只能部分替代人体功能,与正常人还是有差异。现在,国际医学界正向更全面的替代肾功能努力。这几年,随着对各种肾炎的细胞分子学认识的深入,肾病治疗迎来了重大突破——细胞治疗正朝着更全面的替代努力,提高患者的生活质量和生命。

  2007年9月至2008年11月,丁峰在美国密西根大学休姆斯教授实验室进修血液净化和组织工程,学习血液净化、急性肾损伤的治疗方法。休姆斯教授被称为“人工肾脏之父”,他发明了细胞治疗肾衰竭的方法。丁峰在美国学习到了细胞治疗抢救急性肾损伤病人的方法。目前医学界还没有其他技术完全代替细胞治疗的功效。

  何为细胞治疗?丁峰解释说,“细胞是亿万年进化的结果,目前还没有一种治疗方法能完全替代细胞的全部功能。很多疾病归根到底是由于组织、器官的细胞损伤造成的,因此,用活细胞来替代受损的细胞功能是顺理成章的事,如用肝细胞治疗肝功能衰竭,同样,急性肾衰竭是肾脏的肾小管上皮细胞、肾小球血管内皮细胞受损所致,那么采用相应的细胞构建生物反应器,既保留了细胞的治疗效果,又避免了体内细胞输注所引起的排异反应,由此开辟了一个全新的治疗领域——危重肾脏病的体外细胞治疗。”

  另一个关键的问题是:急性肾衰竭究竟是哪种细胞受到了损害并需要给予替代?传统的观点是肾小管上皮细胞。在赴美之前,丁峰就已经在思考这个问题。他通过动物试验结合文献资料发现,除了肾小管上皮细胞外,血管内皮细胞也是受害者。留美学习最先进的细胞治疗技术之后,丁峰提出了重症肾衰竭治疗的新方法——用血管内皮细胞来治疗重症肾功能衰竭,动物试验取得了很好的效果,死亡率降低。

  丁峰解释说,“原来国际上都是用体内细胞进行治疗,虽然有一定的效果,但这会出现安全伦理问题,如自带疾病传播、基因污染、排异等问题。我们用体外细胞进行治疗,也就是用生物反应器技术,把患者血液在体外循环时,培养的细胞进入生物反应器里,与血液隔着半透膜,细胞里有益的东西可以进入血液循环,避免了有害作用。其实,还有很多疾病也可以用这种方法治疗,如肝衰竭,也可以用肝细胞通过生物反应器来进行治疗。目前,美国还在尝试用好几种细胞进行治疗。”

  改进血液透析技术

  对于危重病人的血液净化技术体现了一个医院的治疗水平。病人的病情越重,血液净化技术越难。

  血液净化技术的难点在哪里呢?丁峰说,血液净化技术中,患者的出血问题一直是个难点。尿毒症患者往往有出血倾向,而做血液净化的体外循环,需要用抗凝剂来保持血液的流动,然而抗凝会加重出血倾向,怎么办?就需要局部抗凝,其中国际上公认的最佳技术是局部枸橼酸抗凝法。正常血液中离子钙的水平维持在1.1-1.2mM/L,这样血液就保持正常的凝血特性。加入枸橼酸就会和钙螯合,这样离子钙水平就下降到0.2-0.3mM/L,这样血液就不会凝固。当血液回输入患者体内之前,给予补充钙,使离子钙恢复到正常水平,血液又恢复正常凝血特性。因此,采用枸橼酸抗凝使血液的不凝固特性仅仅保留在体外循环中,又不会造成患者体内出血危险,这就是“局部”抗凝法名称的来源。

  然而,很长时间以来,局部枸橼酸抗凝技术都是曲高和寡,应者寥寥。丁峰说,“因为大手术后的病人肾功能衰竭,在血液净化时如果用抗凝剂,就会出血不止。而局部枸橼酸抗凝有一个很大的问题,就是输多少枸橼酸,补充多少钙,目前都没有现成的资料,只能凭经验,也就是在为患者做治疗时,医生往往一边测、一边调,一天要测几十次,这样一天下来的成本都是上千元。很多医生对这个技术都是又爱又恨。”

  丁峰在使用局部枸橼酸抗凝时积累了丰富的经验。病人一次透析需要24小时,经常是在下班回家后又赶到医院,帮助值班医生调整治疗参数。尤其是做连续性肾脏替代疗法(简称CRRT)时,由于持续时间长,其抗凝的问题更难解决,最长时间持续72小时血液净化,要做十几次监测调整,繁琐的过程把所有护理人员都累趴下了。护理人员发现,每次中午调好的参数,过了5个小时以后就不行了。丁峰通过分析这些检测参数发现了一个共同的规律,每次患者在血液净化的前3-5小时都很稳定,这正好是枸橼酸在体内蓄积的过程,3-5小时后枸橼酸蓄积和代谢达到平衡,就需要及时变换治疗参数了。发现这一规律后,一切问题迎刃而解。现在做局部枸橼酸抗凝的CRRT分两个阶段,3-5小时后调整参数,克服了危重病人做血液净化抗凝的技术难题,这也成为九院肾内科的“独门秘籍”。

  在上千次的试验数据基础之上,丁峰带领课题组建立了局部枸橼酸抗凝的数学模型,他把血液净化技术用数学方式定量分析,并与相关高校、企业合作开发了一个局部枸橼酸抗凝设备,可以自动调节抗凝剂的浓度。这一技术改进了复杂疑难的血液净化技术,将医生从繁琐的监测中解脱出来。这一项目也是国家自然科学基金项目,获得国家发明专利,在国际上属于首创。目前样机已经成型,接下来将寻找产业化的机会,以便造福更多患者。

  从临床发现问题,再到实验室寻找规律,这就是转化医学的理念。丁峰说,“做创新首先要吃透原理,枸橼酸抗凝是个互动的过程,抗凝剂浓度和出血两个变量互相影响,原来是通过试错法,通过一次次测试结果来调节浓度,现在找到其中的数学规律,就能保持动态平衡,轻而易举地解决难题。”

  提问 

  排泡沫尿就是有肾病吗?

  身体周刊:慢性肾损伤的发病原因是什么?如何进行预防?

  丁峰:乱用药会造成慢性肾损伤,止痛药、感冒药、解热镇痛药、抗生素长期大剂量使用都会引起慢性肾损伤,链霉素、庆大霉素等抗生素,毒性大。尤其是几种药一起合用时,药与药之间存在相互作用,会增加不良反应的发生率。医生在开药时都会考虑到这一点。另外,过期药大大增加肾毒性,如四环素等。因此,预防慢性肾病首先不要乱用药,用药要遵医嘱。

  另外,中药也不是像某些人认为的那样没有毒性,事实上一些中药如关木通的肾毒性还挺大,长期吃也会造成肾损伤。比利时一家减肥诊所发现顾客有肾损伤,其减肥药中就含有马兜铃酸。吃中药千万不要信偏方,要请有经验的中医师处方。

  不洁食物会造成腹泻,对肾有损伤。如德国不洁食物引起的溶血尿毒综合征,我国食用不洁小龙虾引起的横纹肌溶解而造成肾脏损害也时有报道。

  身体周刊:蛋白尿是肾脏病最常见的临床表现之一,如何发现蛋白尿?

  丁峰:九院肾病科将于9月27日下午举行患者教育活动,活动主题就是:“蛋白尿,静静的杀手”。蛋白尿也是导致肾功能进行性减退,影响肾脏病预后的重要因素,其发生与肾小球滤过屏障破坏、肾小管重吸收功能损伤有关。

  出现下列表现要警惕,你可能有蛋白尿了!

  泡沫尿:蛋白尿时一般都会排泡沫尿。这种泡沫尿的特征往往是尿液表面漂浮着一层细小的泡沫,并且久久不消失。

  浮肿:多表现为眼睑浮肿和双下肢浮肿,呈凹陷性,即用手指按压局部皮肤后出现凹陷,并且不能马上恢复。

  体重增加:若体重持续增加,每周升高1千克左右,应引起高度重视。

  食欲减退,甚至出现恶心:胃肠道淤血水肿时往往会出现消化道症状。

  腰酸、乏力:因大量蛋白质丢失可导致腰膝酸软、乏力、困倦,还可引起抵抗力下降,易患感冒。

  突然出现的高血压:大多数肾脏病会伴有高血压,多为水钠潴留所致。

  其他症状:出现多发性关节痛、面部红斑、紫癜等表现时,往往提示存在自身免疫系统性疾病,检查原发病的同时,应检查有无蛋白尿。

  身体周刊:发现蛋白尿症状,需要做哪些检查?

  丁峰:挂号:怀疑有蛋白尿,应挂肾脏内科。

  体格检查:包括测量血压、心肺听诊、腹部触诊及按压双下肢等。

  尿常规:可对尿蛋白定性,从+到++++,可以迅速知道有无蛋白尿,同时还可知道尿中有无红白细胞、管型等。

  24小时尿蛋白定量:尿常规中如果提示尿蛋白阳性,必须做24小时的定量分析,以了解蛋白尿的严重程度。

  尿微量蛋白,以及尿白蛋白/肌酐比值(UACR):如果尿常规中提示尿蛋白阴性或弱阳性,应查尿微量蛋白及UACR,以早期发现、早期诊断。

  尿蛋白电泳:可鉴别有无单克隆球蛋白血症,包括多发性骨髓瘤肾损害。

  血生化检查(肝肾功能、血糖、血脂):了解血浆白蛋白的水平,以及肝脏合成蛋白的水平,了解肾功能有无损害。判断有无糖尿病和高脂血症。

  特殊检查:必要时还应检查免疫炎症指标、肿瘤指标及B超、胸片等影像学检查。

  肾穿刺活检:发现蛋白尿,尤其是24小时尿蛋白>1g的,若临床考虑为肾炎所致,应入院行肾穿刺活检,以明确病理类型并制定相应的治疗方案。

  身体周刊:大量蛋白尿有什么危害?如何治疗蛋白尿?

  丁峰:大量蛋白尿会导致全身抵抗力下降,易发感染。血液高凝,易导致下肢静脉血栓,严重者可导致心梗、肺梗而致死亡。如果发生肾衰竭,肾功能进行性下降,最终发展成尿毒症。

  蛋白尿的治疗要注意以下几点:

  饮食控制:优质低蛋白饮食,建议摄入优质的动物蛋白,0.6g/kg/d。

  控制血压、血糖:选择合理的降压及降糖药物。降压药多推荐使用有靶器官保护的ACEI与ARB类;降糖药多推荐使用胰岛素或糖适平。

  治疗其他诱发因素:如感染、过敏、脱离毒物药物、减肥等。

  对症处理:利尿消肿,活血抗凝,改善微循环。

  根据肾穿刺活检报告,在医生指导下可予激素或免疫抑制剂治疗。必要时还可补充血浆白蛋白。

  中医中药:雷公藤、黄葵、冬虫夏草等有降蛋白尿的作用。其他一些中成药如肾炎康复片、肾八味等对于降蛋白尿、血尿也有辅助疗效。

  医者的身体  

  饮食均衡 心情愉快

  在肾病科领域,丁峰可谓“全才”,他是中国著名肾脏病权威林善锬教授的关门弟子,长期从事肾脏病的临床和科研工作。1999年6月至2000年6月,丁峰赴德国BioArtProducts研究所进修血液净化。2007年9月至2008年11月,在美国密西根大学休姆斯教授实验室进修血液净化和组织工程。2008年从美国归来,在华山医院肾脏病科任副主任,去年调到九院主持肾病科。

  作为一个肾病专家,丁峰对于目前肾脏病的防治状况深感忧虑。他说,“虽然慢性肾脏病的发病率高达10%~12%,已经超过了糖尿病10%的发病率。但是,老百姓对肾脏病仍然比较陌生。上海尿毒症患者虽然只占上海人口的百分之零点几,但是每年要花掉10%的医疗费用,因此肾脏病的防控刻不容缓。世界卫生组织(WHO)有几个参数来衡量一个国家的医疗水平,其中就包括新生儿死亡率、人均寿命、百万人口透析率。台湾的百万人口透析率是1500,而内地不到台湾的十分之一。这反映了我国在肾病防治方面的差距还是非常大的。目前,尿毒症已经进入大病医保范围,接下来这部分人群将得到更好的治疗。”

  丁峰的健康理念,总结起来就是饮食均衡、心情愉快八个字。他说,人体是个新陈代谢的肌体,要均衡饮食,不要吃太饱。动物试验发现,吃七八分饱的老鼠活得比充分吃的老鼠时间长。其实人体的基因本来就是适应饱一顿、饿一顿的。而这几十年来,饮食极大丰富,基因跟不上变化,就出现了各种疾病。尤其上海地区饮食过剩,造成糖尿病特别多。得了肾脏病的人,蛋白质摄入要减少,也就是老百姓通俗说的“吃得素一点”。

  监测所有疾病都发现,心情会影响人体免疫,肾脏不好跟免疫出问题有关。现代都市人群工作压力大,都会影响人体免疫。因此希望大家认真工作的同时,也要注意休息,平时适当休假、少熬夜,至少一年一次带家人出去休假,这样才能有更好的工作状态。“人生是一段长跑,要跑到最后才是最终的赢家。”

  丁峰认为,一个正确的人生观对于生活质量非常重要,“凡事都从好的方面想,一分耕耘一分收获。我不相信天上掉馅饼的事情,老天爷是公平的,扎扎实实工作,迟早会有收获,而且是心安理得的。”

 

 

文章链接 http://www.dfdaily.com/html/8755/2014/8/30/1181163.shtml

 

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