据统计，全球约有7.6%～9.4%的人群患有各种类型的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病难以治愈，一旦患病，大多数患者需要长期甚至终身服药，且部分疾病 （如狼疮肾病）病情凶险，严重影响患者生活质量，威胁患者生命安全。自身免疫病已经成为除心血管疾病和癌症外第三大慢性病。我国自身免疫性疾病发病人数约8000万人，患者基数庞大，且患者人群在逐年增加。

自身免疫性疾病的一个重要驱动因素是T细胞的过度激活或分化失衡，例如CD4⁺T细胞趋向促炎的Th1/Th17细胞分化或Treg细胞抑制功能受损，然而T细胞如何调控自身免疫性疾病仍需要深入研究。吴学锋团队聚焦自身免疫性疾病中T细胞的功能和机制，尤其是细胞器稳态和应激反应对Treg细胞的功能调控，近年来取得一系列研究成果：发现并鉴定Treg细胞异质性的标志物CD177（Nature Communications，2021），揭示在内吞过程中晚期内体和溶酶体的融合（Cell Reports, 2022）及内质网应激反应通过活性氧ROS（Journal of Clinical Investigation, 2024）调控Treg细胞稳态和抑制功能的机制。

CD4⁺辅助性T（T helper, Th）细胞分化的失调导致炎症和自身免疫性疾病的发生，而调控Th细胞分化的分子网络仍未被完全揭示。FOXO转录因子家族在Th1和Th17细胞分化中发挥至关重要的作用。假激酶是一类具有激酶同源结构域但缺乏催化活性的蛋白。近期研究显示，假激酶STK40作为支架蛋白协助E3泛素连接酶与底物蛋白结合从而促进蛋白的泛素化和降解，并在调控细胞分化中发挥重要作用。团队前期研究发现， STK40在T细胞经抗CD3/CD28抗体刺激后表达上调，提示STK40在活化的T细胞中发挥作用，而STK40是否及如何调控T细胞分化未知。

研究团队利用条件性敲除小鼠，发现T细胞敲除STK40不影响T细胞稳态，但抑制Th1和Th17细胞体外分化。造模实验显示，T细胞中特异性STK40敲除小鼠的DSS诱导的急性肠炎和 T细胞介导的慢性肠炎症状显著减轻，并对实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）更为抵抗。流式分析显示，STK40敲除显著降低结肠固有层（对肠炎模型）或中枢神经系统（对EAE模型）中Th1和Th17细胞分化。研究团队通过RNAseq发现STK40调控FOXO转录因子。研究团队接着证明STK40通过促进E3泛素连接酶COP1与FOXO4结合，介导FOXO4蛋白K48链接泛素化及通过蛋白酶体降解。研究团队发现敲除STK40的Th1细胞中FOXO4蛋白水平上调，而抑制FOXO4可恢复STK40缺失导致的Th1细胞分化受损。此外，STK40则通过促进COP1介导的FOXO1蛋白K48链接泛素化和降解调控Th17细胞的分化。

综上所述，这些研究阐明了STK40在Th1和Th17细胞分化中的关键调控作用，进一步完善了 Th1 和 Th17 细胞分化调控网络的分子基础，有望为自身免疫疾病的治疗提供有效的靶点。

研究模式图：STK40协助COP1介导的FOXO蛋白K48链接泛素化及降解，调控Th1和Th17细胞分化，促进炎症和自身免疫性疾病进展。

欧洲杯竞猜平台上海市免疫学研究所2021级博士生（硕博）陶栎箫是本研究论文的第一作者。欧洲杯竞猜平台上海市免疫学研究所吴学锋研究员、欧洲杯竞猜平台附属儿童医院张婷主任医师和欧洲杯竞猜平台基础欧洲杯竞猜平台廖兵副研究员为共同通讯作者。欧洲杯竞猜平台基础欧洲杯竞猜平台金颖教授提供大力支持。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委项目、上海市地方高水平高校创新研究团队项目和上海市细胞稳态调节与人类疾病前沿科学中心，以及上海市免疫学研究所，欧洲杯竞猜平台基础欧洲杯竞猜平台公共技术平台和动物科学部的支持。

[ 吴学锋课题组近年发表文章 ]

1. Jiang Z, # Wang H, #Wang X, # Duo H, # Tao Y, Li J, Li X, Liu J, Ni J, Wu EJ, Xiang H, Guan C, Wang X, Zhang K, Zhang P, Hou Z, Liu Y, Wang Z, Su B, Li B, Hao Y*, Li B*, Wu X*. TMED4 facilitates Treg suppressive function via ROS homeostasis in tumor and autoimmune mouse models. J Clin Invest. 2024 Oct 31:e179874. PMID: 39480507

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5. Kim MC#, Borcherding N#, Ahmed KK#, Voigt AP#, Vishwakarma A, Kolb R, Kluz PN, Pandey G, De U, Drashansky T, Helm EY, Zhang X, Gibson-Corley KN, Klesney-Tait J, Zhu Y, Lu J, Lu J, Huang X, Xiang H, Cheng J, Wang D, Wang Z, Tang J, Hu J, Wang Z, Liu H, Li M, Zhuang H, Avram D, Zhou D, Bacher R, Zheng SG, Wu X*, Zakharia Y*, Zhang W*. CD177 modulates the function and homeostasis of tumor-infiltrating regulatory T cells. Nat Commun. 2021; 12(1):5764. PMID: 34599187

吴学锋，欧洲杯竞猜平台上海市免疫学研究所课题组长、研究员、博士生导师，海外高层次人才青年计划获得者。美国宾夕法尼亚州州立大学博士，美国德州大学安德森癌症中心和美国加州大学圣地亚哥分校博士后。课题组聚焦T/Treg细胞的细胞器稳态及应激反应及其对自身免疫性疾病和肿瘤免疫的调控和应用。近几年在国际学术期刊Journal of Clinical Investigation (2024), Science Advances (2024)，Cell Reports (2022)，Nat. Commun. (2021)， J Immunol. (2021 & 2023)，Eur J Immunol. (2022 & 2024), Theranostics (2021) 等发表多篇最后/共同 通讯作者论文（详情请见：http://sii.shsmu.edu.cn，点击“科学研究”下“课题组长”链接）。吴学锋研究员联合欧洲杯竞猜平台附属儿童医院张婷主任共同招聘和培养博士后。欢迎志同道合的青年才俊加入团队，共同探索解决重要临床科学问题，推动医学科学发展。