第九人民医院 辅助生殖科 吴铃

人类的成熟卵子与正常精子结合形成受精卵，启动后续胚胎发育，并逐步分化出各种器官及组织。因此，成熟的卵子是生殖及生命诞生的基础，卵子和精子的结合是生命的起源。

图1：卵子和精子结合瞬间模拟图（图片来自网络）

自1978年第一例试管婴儿诞生以来，全球数百万计的夫妻借助辅助生殖技术得到了自己的孩子。然而，越来越多不孕女性接受多次辅助生殖治疗后，始终无法获得成熟的卵子，被扣上卵子成熟障碍的帽子。她们常常痛苦不堪，像抓住救命稻草一样地求助医生： 医生，帮帮我吧！没有成熟的卵子，我还有救吗？

一、“瓜熟蒂落”有多重要？

首先我们来了解下什么是卵子成熟障碍呢？卵子成熟障碍是指体外受精技术的促排卵过程中，在排卵前数小时，优势卵泡中卵母细胞无法恢复减数分裂，从而导致无法获得成熟的卵子，即称为卵子成熟障碍。因无法得到成熟的卵子，进而无法进行后续的体外授精等过程，最终导致试管婴儿失败。从细胞核成熟的角度，根据卵子减数分裂阻滞在不同的时期将卵子成熟障碍综合症分为生发泡期阻滞、第一次减速分裂中期阻滞和混合型阻滞。

生发泡期阻滞：生发泡期的卵母细胞没有恢复减数分裂，将颗粒膜细胞去掉后可以看到明显的生发泡，其内可见明显核仁。生发泡期阻滞即卵子发育阻滞在生发泡阶段。（图2左）

第一次减速分裂中期阻滞：生发泡破裂后，卵子进入第一次减速分裂中期，第一次减速分裂中期的卵母细胞，没有排出第一极体，颗粒细胞也扩散的不好。（图2中）

混合阻滞：即以上两种均有。

卵母细胞核的成熟是卵子成熟的关键，在形态学上主要表现为生发泡的破裂消失，第一次减数分裂完成，第一极体的排出，即第二次减速分裂中期卵子形成（图2右）。只有第二次减速分裂中期卵属于成熟卵，才可以和精子结合，排出第二极体，成为受精卵。

卵子正常受精并能顺利完成其后的胚胎发育，不仅依赖于核的成熟，胞质的成熟也非常重要。因此，卵母细胞细胞质成熟是体外受精和早期胚胎发育所依赖的。通常，卵细胞质的成熟紧随着核成熟，但较之核成熟，卵细胞质的成熟更难以定义和检测，往往从胞质内细胞器的分布以及卵子蛋白质的合成和基因表达等方面进行分析。

图2：各期卵子形态

为了给受精提供良好条件，卵细胞膜的结构也会发生改变。发育早期的卵子卵细胞膜相对较光滑，在发育过程中卵膜表面的皱褶逐渐增多。卵细胞膜表面的微绒毛分布均匀并深入透明带内，与颗粒细胞形成桥粒连接从而起到传递物质和交换信息的作用。

由此可见，一枚成熟卵子的发育，需要卵细胞核、胞质、胞膜均达到成熟，才能为后来的受精和胚胎的发育做好准备。除了具备这些先决条件外，卵子的成熟还需要其他众多生长因子和激素的有序调节，涉及很多分子机制。

二、想要“瓜熟蒂落”，我们医生能做哪些？

面对卵子成熟障碍，临床医生能做哪些呢？如果第一次取卵发现卵子成熟障碍，下次可以改变促排卵方案，可能您的身体对本次的促排方案并不是很适应，换一个方案也许就有所改观，在第九人民医院也有不少外院发现卵子成熟障碍以后，来了九院换了方案就顺利获得了成熟卵子，最终怀孕的病友。或者是因为您本身多囊卵巢综合征，由于体内高雄激素的作用，导致卵巢皮质内多个小卵泡发育停滞在不成熟阶段，B超检查提示窦状卵泡数增多，如果常规促排卵困难，未成熟卵体外成熟技术可在体外克服卵子成熟障碍以获得成功妊娠。

三、面对卵子成熟障碍，实验室能做什么呢？

目前实验室具有相对完善的体外成熟培养技术，如果取出来发现卵子是生卵，那么实验室常规按照卵子成熟障碍进行体外培养，待卵子体外培养成熟后进行之后的授精和胚胎培养操作，通过生卵体外培养最终获得成功妊娠的例子也不在少数。

但是如果是基因缺陷造成的卵母细胞成熟障碍，恐怕就无法获得成熟卵母细胞了，决定卵母细胞成熟发育的基因很多，临床上目前还无法一一检出。近期的研究中，已经陆续发现一些对卵母细胞成熟调控的基因，涉及到卵母细胞的成熟障碍。第一种是TUBB8,灵长类动物中卵子特异表达的蛋白，由2016年我院匡主任团队和复旦大学王磊团队合作发现，参与纺锤体的组装，是一种常染色体显性遗传疾病，其有害突变可导致卵母细胞纺锤体组装严重缺陷，从而导致第一次减速分裂中期阻滞，TUBB8突变可以解释约30%的卵子第一次减速分裂中期阻滞，这表明遗传因素在该疾病中的重要作用。历经2年，原班合作团队再次发现卵子成熟障碍新基因，PATL2的纯合突变或者复杂合突变导致卵子生发泡期阻滞，约占所有生发泡期阻滞的30%。以上突变目前无法治疗，且自卵受孕的几率很小，经过基因检测以及专业的遗传咨询医生分析确诊后，一般建议供卵。

如上所述，卵母细胞成熟调控过程复杂，涉及卵母细胞的减数分裂、增殖、蛋白质功能、表观遗传等多个步骤和机制，有待研究者们继续深入研究。

所以，如果有卵子成熟障碍困惑的朋友看到，请记得一定要找我们专业的团队帮您评估，希望您能早日瓜熟蒂落，抱得子归！