胸科医院 肿瘤学 马丽芳

自从弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森于1953年发现生命遗传密码—DNA(脱氧核糖核酸)双螺旋结构以来，分子生物学的发展进入了一个蓬勃发展的新时代。

表观遗传是研究在DNA序列不改变的情况下，基因的表达与功能如何改变，并产生可遗传的信息。例如，长颈鹿进化出长颈是由于它们长期以高大树木上的树叶为食的结果，这一后天获得的优势再由后代继承传递下去。长颈鹿的这种因环境而改变的性状即是表观遗传学的体现。

如果将DNA比作是生命信息这所深宅大院里面的主人，那么表观遗传就是这位主人的装扮，RNA(脱氧核糖核酸)就是传递信息的仆人，RNA甲基化修饰又是仆人的装扮。而N6-甲基腺苷（m6A）修饰 约占到RNA甲基化修饰的80%。可见，仆人是多么喜欢m6A这套装扮啊。m6A这套装扮中，需要三种蛋白，分别称之为“写入”蛋白、“擦除”蛋白和“识别”蛋白。将甲基化基团添加到RNA分子上，添加甲基化基团的蛋白质被称为“写入”蛋白，如METTL3、METTL14 和WTAP等。“写入”蛋白就好比是m6A这种装扮中底妆时会用到的洁面乳、润肤液、面霜和底粉等。而擦除甲基化基团的蛋白质被称为“擦除”蛋白，如FTO和ALKBH5等。“擦除”蛋白则如卸妆时用到的卸妆乳、卸妆油和卸妆水等。要使得甲基化能够产生一定的生物学效应，就必须有“识别”蛋白质来识别这种变化并与之相结合，如YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3等。“识别”蛋白犹如m6A装扮中定妆时用到的定妆粉。经过m6A甲基化的一番精心打扮，仆人就变得肤若凝脂。

m6A甲基化修饰可以调节基因的表达和关闭，与癌症、衰老、老年痴呆、神经性疾病、胚胎发育迟缓等许多疾病密切相关，一旦参与m6A修饰的这些酶类出现异常，就会引起一系列疾病。m6A甲基化修饰本来是可以将仆人打扮得清新脱俗，但若其中的“洁面乳”、“面霜”、“定妆水”、“卸妆乳”等蛋白发生了变异，那么仆人就会深受其毒害，由美丽、善良变得丑陋、阴暗，由人见人爱变得面目可憎。

目前已有研究表明METTL3在肝癌中表达上调，会促进肝癌细胞的生长、存活与侵袭，并且METTL3介导的m6A修饰在哺乳动物中枢神经系统发育中也具有重要作用。FTO基因表达异常则会引起急性髓细胞白血病等。ALKBH5的高表达预示着胶质母细胞瘤病人的预后可能不良。m6A甲基化修饰在生命过程中扮演着十分重要的调控作用。

随着研究的不断深入和先进技术的开发与应用，m6A甲基化修饰调控基因表达的生物学过程与机制一定会更加清楚。