2024年4月，欧洲杯竞猜平台医学技术学院21级医学检验技术班本科生孙雨琪、顾融融、王曼箐以及欧洲杯竞猜平台本总支21级临床八年制郑昊楠在《Computational and Structural Biotechnology Journal》杂志在线发表题名为“The effect of histo-blood group ABO system transferase (BGAT) on pregnancy related outcomes：A Mendelian randomization study”——ABO组织血型系统转移酶对妊娠期相关结局的影响:一项孟德尔随机化研究的论文。
欧洲杯竞猜平台医学技术学院21级医学检验技术班本科生孙雨琪、顾融融、王曼箐，欧洲杯竞猜平台本总支21级临床八年制郑昊楠为论文的共同第一作者；欧洲杯竞猜平台附属瑞金医院内分泌与代谢病学科毕宇芳主任医师、上海市交通大学欧洲杯竞猜平台附属瑞金医院上海市内分泌代谢病研究所郑捷研究员，英国布里斯托大学欧洲杯竞猜平台赵卉灵博士为论文的共同通讯作者。
Doi:10.1016/j.csbj.2024.04.040
不良妊娠结局指妊娠后不能产生外观或功能正常的子代包括所有不良结果，如妊娠性静脉并发症（pregnancy related venous complications,PIVC）、妊娠高血压、妊娠水肿和早产，均与孕妇和新生儿健康状况都息息相关。PIVC包括与妊娠相关的深静脉血栓形成和下肢静脉曲张，引起下肢肿胀、疼痛、皮肤溃疡、日常活动（如睡眠）困难，甚至威胁孕妇的生命。妊娠期高血压综合征的妇女发生胎盘早剥、脑血管事件、器官衰竭和弥散性血管内凝血的风险较高。识别影响妊娠相关结果的基因调控因子将有助于更好地理解这些疾病的病因，支持药物靶点的开发，从而降低不良妊娠结局的风险。
ABO血型系统将人的血液分为四种主要类型：A、B、AB和O，它是由ABO基因（染色体9，q34.2）的基因决定的，该区域的基因突变影响血型。ABO血型被证实与多种疾病有关，特别是心血管疾病。一些研究观察到了ABO血型系统与妊娠相关结果的关系，包括死胎和产科出血风险。然而，支持ABO血型与妊娠相关结果之间关联的证据仍然有限，需要大量的出生队列或记录关联数据。这启发了研究者在传统血液检测的基础上进一步研究血浆BGAT蛋白水平（即组织血型ABO系统转移酶）的功能，以了解ABO水平与妊娠相关结局之间的关系。考虑到伦理问题，在孕妇中进行随机对照试验是不可行的，孟德尔随机化（MR）提供了另一种方法来评估BGAT蛋白水平对妊娠结局的影响。双样本Mr是一种遗传流行病学方法，使用单核苷酸多态性（SNPs）作为工具，以估计暴露对结局的因果影响。先前的Mr研究确定了BGAT蛋白水平对许多疾病的影响，包括COVID-19和缺血性卒中，它与妊娠相关结局的因果关系仍不清楚。最近关于BGAT蛋白水平和不良妊娠结局的大规模全基因组关联研究（GWASs）提供了调查BGAT蛋白水平对这些结局因果影响的机会。
该研究的目的是评估BGAT蛋白水平与10个妊娠相关结果之间的因果关联。为了增加研究结果的可靠性，因果估计在三个独立的ABO数据集（deCODE，Fenland和INTERVAL）中进行了验证。为了进一步增加识别真实因果关系的可能性，研究者应用了敏感性分析，包括Steiger过滤和遗传共定位。考虑到ABO工具变量的潜在多效性，研究者应用了全蛋白质组范围的孟德尔随机化，进一步研究水平多效性的可能性。
研究结果表明，血浆BGAT蛋白水平与妊娠期静脉并发症和痔疮的较高风险有因果关系，且不太可能受到水平多效性的影响。研究结果支持优先将BGAT蛋白作为二型糖尿病和妊娠并发症的潜在药物靶点。
【Abstract】
Background:Protein level of Histo-Blood Group ABO System Transferase (BGAT) has been reported to be associated with cardiometabolic diseases. But its effect on pregnancy related outcomes still remains unclear. Here we conducted a two-sample Mendelian randomization (MR) study to ascertain the putative causal roles of protein levels of BGAT in pregnancy related outcomes.
Methods:Cis-acting protein quantitative trait loci (pQTLs) robustly associated with protein level of BGAT (P < 5 ×10− 8 ) were used as instruments to proxy the BGAT protein level (N = 35,559, data from deCODE), with two additional pQTL datasets from Fenland (N = 10,708) and INTERVAL (N = 3301) used as validation exposures. Ten pregnancy related diseases and complications were selected as outcomes. Sensitivity analyses, including proteome-wide Mendelian randomization of the cis-acting BGAT pQTLs, were applied to evaluatehorizontal pleiotropy.
Results:We observed that a higher protein level of BGAT showed a putative causal effect on venous complications and haemorrhoids in pregnancy (VH) (odds ratio [OR]=1.19, 95% conffdence interval [95% CI]=1.12–1.27, colocalization probability=91%), which was validated by using pQTLs from Fenland and INTERVAL. The Mendelian randomization results further showed effects of the BGAT protein on gestational hypertension (GH) (OR=0.97, 95% CI=0.96–0.99), despite little colocalization evidence to support it. Sensitivity analyses, including proteome-wide Mendelian randomization of the cis-acting BGAT pQTLs, showed little evidence of horizontal pleiotropy.
Conclusions:Correctively, our study prioritised BGAT as a putative causal protein for venous complications and haemorrhoids in pregnancy. Future epidemiology and clinical studies are needed to investigate whether BGAT can be considered as a drug target to prevent adverse pregnancy outcomes.
【摘要】
背景：ABO组织-血型系统转移酶（BGAT）的蛋白水平与心脏代谢疾病相关，但其对妊娠相关结局的影响仍不清楚。我们进行了一项双样本孟德尔随机化（MR）研究，以确定BGAT蛋白水平在妊娠相关结局中可能的因果作用。
方法：研究使用了与BGAT蛋白质水平具有强关联性的顺式作用蛋白质数量性状位点（pQTL）（P< 5 x10（-8））（N=35559，来源于deCODE数据库）作为工具变量代理BGAT蛋白质水平，两个额外的pQTL数据集分别来源于Fenland数据库（N=10708）和INTERVAL数据库（N= 3301）用以验证，共同作为暴露因素。研究选择了10种妊娠相关疾病和并发症作为结果进行孟德尔随机化分析，并通过敏感性分析，例如对顺式作用BGAT蛋白质数量性状位点的全蛋白质组孟德尔随机化评估水平多效性的可能。
结果：较高的BGAT蛋白水平对妊娠期静脉并发症和痔疮（VH）有假定的因果效应（OR=1.19,95%CI=1.12-1.27，共定位概率=91%）。孟德尔随机化结果进一步显示了BGAT蛋白对妊娠期高血压（GH）的影响（OR=0.97,95%CI=0.96-0.99）。敏感性分析包括了顺式作用BGAT蛋白质数量性状位点的全蛋白质组孟德尔随机化，结果表明几乎不存在水平多效性。
结论：我们的研究优先将BGAT作为妊娠期静脉并发症和痔疮的假定病因蛋白。未来需要流行病学和临床研究研究进一步证明BGAT是否可以被视为预防不良妊娠结局的药物靶点。
【第一作者简介】
【通讯作者简介】
【学生感想】
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